艾滋病毒感染患者的骨量減少與骨質疏松問題*

湯陽 盧洪洲

（1.上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心感染科 上海 201508;2. 復旦大學附屬華山醫院感染科 上海 200040; 3.復旦大學上海醫學院內科學系 上海 200032）

骨量減少和骨質疏松是艾滋病毒感染者的常見并發癥，2011年歐洲艾滋病臨床協會（EACS）指南中以單獨章節作了闡述，但國內研究還少，故特作文獻綜述，介紹相關進展，以期引起關注。艾滋病毒感染患者發生骨量減少/骨質疏松的因素包括疾病自身的影響、抗反轉錄病毒藥物治療以及普通人群共有的危險因素。骨量減少/骨質疏松如不及時干預，會增加患者骨折的風險。開展有針對性的篩查，早診斷、早治療，是預防骨折的合理策略。本文介紹的診斷策略和治療方法部分已在艾滋病毒感染患者中作過研究，其余部分則因研究不足而援引了普通人群資料，希望讀者注意這一差別。

1 流行病學

一項綜合了12項橫斷面研究的系統綜述發現，在總計884名艾滋病毒感染患者中，67%患有骨質減少或骨質疏松，其中達到骨質疏松標準的為15%，是非艾滋病毒感染對照組的3倍。艾滋病毒感染者的骨代謝異常在很大程度上歸因于抗反轉錄病毒藥物治療，同時也受到艾滋病毒感染本身及其它多方面因素的影響[1]。

1, 25-雙羥維生素D3缺乏是艾滋病患者骨代謝異常的關鍵機制。荷蘭的一項研究發現，252名艾滋病毒感染患者中有29%存在1, 25-雙羥維生素D3缺乏（判斷標準為4-9月＜35 nmol/L、10-3月＜25 nmol/L）。單因素分析提示，男性、年紀輕、深色皮膚和非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTI）治療是可能的危險因素；進一步作多因素分析則發現，膚色（黑種人）是唯一的獨立危險因素。在白種人中，與接受蛋白酶抑制劑（PI）治療相比，接受NNRTI治療患者的維生素D3水平明顯偏低（分別為54.5和35 nmol/L, p=0.007）。這兩類藥物都會引起甲狀旁腺激素（PTH）水平升高，其中NNRTI組更明顯[2]。

2 危險因素及發生機制

2.1 疾病自身因素

一些流行病學研究顯示，無論是否接受抗反轉錄病毒藥物治療，艾滋病毒感染患者均普遍出現骨密度下降，故認為艾滋病毒感染本身就可能是骨代謝異常的危險因素。可能的機制包括艾滋病毒感染導致持續慢性炎癥反應，并常伴有某些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6等水平升高。這些炎癥因子可刺激破骨細胞活性、提高骨保護素（osteoprotegerin）水平或降低1, 25-雙羥維生素D3水平[3]。體外研究發現，艾滋病毒組分如病毒蛋白R（Vpr）、糖蛋白120（gp120）可誘導核轉錄因子κB（NF-κB）配體的受體或激活因子（RANKL）的表達，導致破骨細胞活性增加[4]。

2.2 藥物因素

1）PI 對于PI是否會引起骨密度下降，不同研究的結論不一致，可能與個體差異有關。體外研究表明，茚地那韋會直接損害骨骼形成、利托那韋會抑制破骨細胞形成，而沙喹那韋則通過誘導RANKL表達激活破骨細胞。上述研究的臨床意義尚不明確。洛匹那韋/利托那韋可引起PTH濃度升高，導致25-羥維生素D3的1α-羥化受抑制，1, 25-雙羥維生素D3水平下降[5]。

2）核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTI） NRTI累計暴露量是骨密度降低的一個獨立預測因素[6]。胸苷類似物如司他夫定或齊多夫定的使用與骨密度降低有關，但阿巴卡韋對骨密度的影響不明顯。此外，胸苷類似物可能通過抑制乳酸代謝間接影響骨代謝，導致骨密度降低。有研究顯示，使用替諾福韋治療患者的骨密度下降比使用司他夫定或齊多夫定者更明顯，且持續的時間也較長[7]。可能的機制包括：損害腎臟近端腎小管磷酸鹽再吸收，從而導致磷酸消耗和骨軟化；提高PTH水平、降低腎臟1α-羥化酶活性，從而降低1, 25-雙羥維生素D3的濃度；直接損害骨骼礦化。

3）NNRTI 依非韋侖可引起1, 25-雙羥維生素D3濃度下降，而對奈韋拉平則有爭議：部分研究認為沒有影響，其余研究則認為與依非韋侖的作用相當。如果停用含依非韋侖方案而改用達蘆那韋/利托那韋治療，患者的骨密度會有所上升。利匹韋林的臨床試驗發現，使用含該藥方案治療患者的1, 25-雙羥維生素D3水平沒有明顯下降。

4）其它藥物 因研究不足，有關整合酶抑制劑、CCR5受體抑制劑和恩夫韋肽（enfuvirtide）對骨代謝的影響尚不明確。

2.3 其它因素

包括老年人、非黑色人種、男性及絕經期女性、低體重/營養不良、吸煙、酗酒、使用阿片類藥物（包括美沙酮）、脂肪萎縮、合并肝炎病毒感染（女性）、缺少體力活動、性腺功能下降、使用糖皮質激素（尤其是在合用利托那韋或激素代謝減慢的情況下）等。

3 篩查、診斷與監測

3.1 篩查

由于艾滋病毒感染患者大多比較年輕，故發生脆性骨折的絕對風險較低，不需要對所有艾滋病毒感染者都常規進行雙能X線吸收法（DEXA）檢查。可結合患者的年齡、性別、絕經狀態以及是否存在腰痛、身高下降等癥狀，再決定是否篩查。

3.2 診斷

金標準方法為DEXA。與同性別、同種族健康成人的骨峰值相比，骨密度值不降低或降低＜1個標準差屬正常；降低1～2.4個標準差為骨量減少；降低≥2.5個標準差為骨質疏松；在骨密度降低程度符合骨質疏松診斷標準的同時還伴有一處或多處骨折者為嚴重骨質疏松[8]。其它方法如單光子、單能X線或定量計算機斷層照相術、或使用“B超”測定鈣硬化指數（Calcaneal Stiffness Index）等可在必要時作為判斷骨密度的替代方法。

根據鑒別診斷需要，還可選擇檢測血、尿常規，肝、腎功能，血糖、鈣、磷、堿性磷酸酶、性激素、25-羥維生素D3和PTH水平等。

3.3 監測

DEXA監測：對艾滋病毒感染患者的合適監測周期尚無明確結論，最近發表的一項針對老年女性的隊列研究，發現骨密度正常或輕度骨量減少者經過約15年時間會有10%的人出現骨質疏松或脆性骨折。這一數值在中度骨量減少患者中為約5年，而在重度骨量減少患者中為約1年[9]。上述時間可作為制定監測周期的參考。

實驗室指標：根據需要可監測骨代謝和骨轉換指標。這些指標的改變會先于骨密度的改變而出現，用作藥物療效監測時通常在治療2～3個月后開始出現變化。

4 治療

4.1 非藥物干預

骨量減少或骨質疏松患者應每日攝入1 200～1 500 mg的鈣和400～800 IU的維生素D，以飲食補充最為理想。在現實生活中，大多數人的鈣日均攝入量都低于這一標準，故需額外補充。此外，推薦每周至少進行3次、每次30 min的負重運動如散步、慢跑、爬山和舉重訓練等，可對骨骼產生積極影響[10]。要改變吸煙、酗酒等不良生活方式。

4.2 藥物干預的指征

絕經后女性達到以下標準之一的應當接受治療：經髖關節DEXA測定，骨密度T分數低于-2.0；骨密度T分數低于-1.5且有1個或多個風險因素；有脊椎或髖關節骨折史[8]。

艾滋病毒感染的男性和絕經前婦女的脆性骨折風險相對較低，納入治療的標準尚不明確。但有研究認為：有非創傷性骨折史的患者應當治療；骨密度T分數低于-2.5時應當治療；存在脆性骨折的其它危險因素時建議治療；骨質疏松患者如骨密度每年下降＞5%的應考慮治療。

4.2.1 一線治療方案

男性和女性的一線治療藥物都是雙膦酸鹽類藥物。此類藥物可使鈣與骨基質結合，抑制破骨細胞的骨吸收作用。臨床試驗證實，阿侖膦酸鈉每周1次70 mg或唑來膦酸每年1次4 mg用于艾滋病毒感染的骨量減少/骨質疏松患者有效，且在1年的觀察期內未發現有嚴重不良反應。這些藥物可聯合維生素D和鈣劑一起使用。

口服雙膦酸鹽類藥物的主要不良反應為食道刺激和消化不良。因此，應用一大杯水給藥，并告知患者保持直立至少30 min。在進食前30 min服藥有助于提高此類藥物的生物利用度。對那些不能耐受口服雙膦酸鹽類藥物治療患者，可考慮使用靜脈注射制劑。

使用雙膦酸鹽類藥物治療的主要爭議是這類藥物會在骨基質中存留多年，而長時間地抑制破骨細胞活動可能導致骨結構的微損傷修復不良以及礦化增加、骨骼脆弱，從而增加骨折風險[10]，但目前還不清楚這些問題的臨床意義。雙膦酸鹽類藥物的長期安全性及長期影響還有待進一步的研究。有人認為，此類藥物使用5年后應當停用。

4.2.2 其它治療方案

對絕經后婦女，使用雌激素替代療法治療骨質疏松有效。然而，由于可能增加乳腺癌、子宮內膜癌、心血管疾病、深靜脈血栓形成和阿爾茨海默病的風險，雌激素替代療法不應用作一線治療方案。

選擇性雌激素受體調節劑如雷洛昔芬是雙膦酸鹽類藥物的一個較好替代，也可用作輔助治療藥物。這類藥物已被證明可以減少骨折風險而不增加乳腺癌或子宮內膜癌的風險，但目前在艾滋病毒感染患者中尚無使用的報道。

降鈣素滴鼻劑和注射劑已分別用于治療骨質疏松，在脊柱壓縮性骨折相關急性疼痛的短期治療中可能起到一定作用，但總體上療效較差。

特立帕肽是甲狀旁腺激素類似物，通過增加骨細胞活性和數量刺激新骨形成。最佳治療時間尚未明確，但一般建議為12～24個月。該藥與雙膦酸鹽類藥物有拮抗作用，只推薦用于那些使用雙膦酸鹽類藥物后仍存在較高骨折風險或使用雙膦酸鹽類藥物無效的骨折患者，在艾滋病毒感染者中的效果尚未進行有效評估。

[1] Todd TB, Roula BQ. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review [J].AIDS, 2006, 20(17): 2165-2174.

[2] Carolien JP, Lydia F, Meta M, et al. Vitamin D deficiency among HIV type 1-infected individuals in the Netherlands:effects of antiretroviral therapy [J]. AIDS Res Hum Retrov,2008, 24(11): 1375-1382.

[3] Kwan TS, Padrines M, Theoleyre S, et al. IL-6, RANKL,TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone esorption pathophysiology [J]. Cytokine Growth FR, 2004, 15(1): 49-60.

[4] Fakruddin JM, Laurence J. HIV-1 Vpr enhances production of receptor of activated NF-kappaB ligand (RANKL) via potentiation of glucocorticoid receptor activity [J]. Arch Virol,2005, 150(1): 67-78.

[5] Kathryn C, Tanya W, Amanda S, et al. Effects of vitamin D deficiency and combination antiretroviral therapy on bone in HIV-positive patients [J]. AIDS, 2012, 26(3): 253-262.

[6] Gold J, Pocock N, Li Y. Bone mineral density abnormalities in patients with HIV infection [J]. J Acquir Immune Dec Syndr,2002, 30(1):131-132.

[7] Huang J, Hughes M, Riddler S, et al. Effects of randomized regimen and nucleoside reverse transcriptase inhibitor(NRTI) selection on 96 week bone mineral density (BMD):results from ACTG 5142 [EB/OL]. [2011-12-01]. http://pag.aids2010.org/Abstracts.aspx?SID=202&AID=10623.

[8] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏松癥診治指南（2011年）[J]. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2011, 4(1): 1-16.

[9] Margaret LG, Jason PF, John SP, et al. Bone-density testing interval and transition to osteoporosis in older women [J].N Engl J Med, 2012, 366(3): 225-233.

[10] Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years’experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women [J]. N Engl J Med, 2004, 350(12): 1189-1199.