銀杏葉制劑與化學藥品的不良相互作用

陳志東 張勤

（1.上海市第六人民醫院 上海 200233；2.上海市寶山區大場社區衛生服務中心 上海 200442）

銀杏葉取自銀杏科銀杏屬植物的葉部，主要化學成分為黃酮類和萜類化合物，具有重要的藥用和市場價值。銀杏葉制劑常用于心血管疾病、神經系統疾病、肺間質纖維化和糖尿病等疾病的防治[1]。國際上的銀杏葉制劑已達300多種，合計年銷售額超過50億美元[2]。隨著銀杏葉制劑的廣泛使用，將不可避免地出現與一些化學藥品合用的情況，由此可能產生不良的相互作用，給使用者帶來傷害。本文介紹銀杏葉制劑與一些化學藥品相互作用的研究結果，為銀杏葉制劑合理使用提供參考。

1 銀杏葉制劑與化學藥品相互作用的結果分級

草藥與化學藥品相互作用的結果可根據其嚴重程度分成5個等級[3]——1）Ⅰ級相互作用：威脅生命，應避免合用；2）Ⅱ級相互作用：顯著傷害，應調整用藥劑量或密切監測；3）Ⅲ級相互作用：可能有害、但證據不足，應謹慎合用；4）Ⅳ級相互作用：可疑，需給使用者適當指導以防止可能出現的不良事件或加以監測；5）Ⅴ級相互作用：無相互作用，可以合用。銀杏葉制劑與化學藥品相互作用的結果可分為4個等級：Ⅱ～Ⅴ級。

2 銀杏葉制劑與化學藥品的不良相互作用[4, 5]

2.1 Ⅱ級相互作用

與硝苯地平的相互作用——

臨床研究：22名健康受試者先每日服用銀杏葉制劑120 mg共18 d、然后再服用硝苯地平10 mg，硝苯地平的血藥濃度上升約50%。另一項研究則顯示，8名健康受試者同時服用銀杏葉制劑240 mg和硝苯地平10 mg，硝苯地平的最高血藥濃度上升30%，其中有2名受試者的最高血藥濃度提高了1倍。合用者的頭痛、潮紅和眩暈的發生率和嚴重程度均高于單用硝苯地平受試者且心率加快，但降壓作用未受影響。

實驗室研究：給大鼠同時服用銀杏葉制劑20 mg/kg和硝苯地平5 mg/kg，硝苯地平的最高血藥濃度和藥-時曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）上升約60%，但對靜脈注射用硝苯地平的藥動學無影響。

2.2 Ⅲ級相互作用

1）與抗血小板藥物的相互作用——

臨床研究：對10名健康受試者的試驗結果顯示，銀杏葉制劑120 mg沒有明顯增強氯吡格雷75 mg或西洛他唑100 mg的抗血小板作用。與西洛他唑合用，盡管沒有產生嚴重不良作用，但出血時間明顯延長。另一項由8名健康受試者參與的研究結果也顯示，銀杏葉制劑40 mg、tid，第4日加服噻氯匹啶250 mg，對噻氯匹啶的藥動學沒有明顯影響。給41名健康受試者服用銀杏葉制劑（120 mg、bid）和阿司匹林（500 mg/d）共7 d，對阿司匹林的抗血小板活性沒有影響，而少數受試者出現的輕微出血被認為是阿司匹林所致。采用隨機、雙盲法對55名已被診斷為外周動脈疾病或存在外周動脈疾病風險的病人分別給予阿司匹林（325 mg/d）或再合用銀杏葉制劑300 mg，銀杏葉制劑沒有對阿司匹林的抗血小板聚集作用產生明顯影響。銀杏葉制劑組有5名病人出現流鼻血或輕微出血，但阿司匹林對照組也有4名病人出現輕微出血。

實驗室研究：每日給予大鼠銀杏葉制劑40 mg/kg和噻氯匹啶50 mg/kg共3 d，對噻氯匹啶的抗血小板活性沒有影響；合用5 d，抑制血小板聚集作用為噻氯匹啶對照組的2倍，出血時間延長約60%；合用9 d，抗血栓形成作用為噻氯匹啶對照組的2倍。

病例報道：在臨床報道的許多重要出血病例中有1名70歲的男性病人，因行冠狀動脈搭橋手術服用阿司匹林（325 mg/d）3年無異常事件發生，但1周內增服銀杏葉制劑40 mg、bid后導致虹膜至前房出血，停服銀杏葉制劑3個月后出血停止；另1名行髖關節成形術病人盡管停服阿司匹林，但術后仍每日服用銀杏葉制劑120 mg，導致傷口持續出血，停用銀杏葉制劑后傷口滲血逐漸停止。在1999年1月-2003年6月加拿大藥品不良反應數據庫中有21份關于銀杏葉制劑的報道，表現為血小板、出血和凝血功能紊亂。其中有2名病人出現嚴重胃腸道出血，1名病人由于服用噻氯匹定、銀杏葉制劑和其它藥物超過2年，另1名中風病人則服用了多種藥物如氯吡格雷、阿司匹林和含銀杏葉提取物的草藥制劑等。

2）與非甾體抗炎藥物的相互作用——

臨床研究：給11名健康受試者服用銀杏葉制劑120 mg、bid共3次，接著服用氟比洛芬100 mg，氟比洛芬的藥動學沒有變化；給12名健康受試者服用雙氯芬酸50 mg、bid共14 d，其中在第8～第15日加服銀杏葉制劑120 mg、bid，雙氯芬酸的AUC或清除率也沒有變化。

病例報道：1名71歲的老年病人以往每日服用布洛芬600 mg，加服銀杏葉制劑4周后出現嚴重顱內出血；1名69歲的老年男性病人同時服用銀杏葉制劑和羅非昔布，一次頭部損傷后出現硬膜下血腫、后來又出現輕微血腫和出血時間延長，停用銀杏葉制劑和羅非昔布1周后恢復正常，再次服用低劑量羅非昔布沒有出現異常。

3）與環孢素的相互作用——

實驗室研究：給大鼠服用銀杏葉制劑8 ml/kg，口服環孢素的最高血藥濃度和AUC分別降低約60%和50%，但對靜脈注射用環孢素的藥動學無影響。

2.3 Ⅳ級相互作用

1）與丙戊酸鹽的相互作用——

病例報道：1名78歲的男性病人7年來通過每日服用丙戊酸鹽1.2 g控制癲癇發作，由于輕度認知障礙開始每日服用銀杏葉制劑120 mg，2周后出現癲癇頻發。停用銀杏葉制劑8個月后，癲癇發作消失，而其它服用藥物未作調整。另1名84歲的女性病人患有癲癇和重度癡呆，每日服用丙戊酸鹽1.2 g，2年沒有癲癇發作。后每日服用銀杏葉制劑120 mg，12 d后出現癲癇頻發。通過靜脈注射地西泮并停服銀杏葉制劑，4個月后沒再出現癲癇發作，而其它服用藥物未作調整。

2）與阿普唑侖和咪達唑侖的相互作用——

臨床研究：給12名健康受試者每日服用銀杏葉制劑120 mg、bid共16 d，第14日加服阿普唑侖2 mg，阿普唑侖的AUC降低17%，但最高血藥濃度沒有明顯變化。給12名健康受試者每日服用銀杏葉制劑60 mg、qid共28 d，對咪達唑侖（8 mg）的代謝無影響；以12名健康老年人為受試者，結果亦相似。另一項類似研究顯示，銀杏葉制劑（120 mg、bid）使咪達唑侖（8 mg）的AUC和最高血藥濃度降低約1/3。但也有相反結果的報道：給10名健康受試者每日服用銀杏葉制劑360 mg共28 d、然后服用咪達唑侖8 mg，結果咪達唑侖的AUC增加約25%。分析原因，可能是由于前一試驗的干擾，因為受試者在本次試驗前接受過為期30 d的洛匹那韋/利托那韋。

實驗室研究：給相互間有交流行為的大鼠每日服用銀杏葉制劑96 mg/kg共8 d、然后注射地西泮1 mg/kg，30 min后測試交流行為，結果發現試驗組大鼠的交流行為明顯比對照組活躍。

3）與地爾硫?的相互作用——

實驗室研究：先給大鼠服用銀杏葉制劑20 mg/kg、1 h后再服用地爾硫?30 mg/kg，結果地爾硫?的AUC和最高血藥濃度增加了1倍，但對靜脈注射用地爾硫?（3 mg/kg）的血藥濃度無明顯影響。

4）與尼卡地平的相互作用——

實驗室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑（0.5%、共4周）明顯減弱口服尼卡地平（30 mg/kg）和靜脈注射尼卡地平（30 mg/kg）的降壓作用。重復實驗結果顯示，銀杏葉制劑（0.5%、共2周）使口服尼卡地平（30 mg/kg）的最高血藥濃度和AUC降低約65%。

5）與氟哌啶醇的相互作用——

臨床研究：給43名精神分裂癥病人每日服用銀杏葉制劑360 mg和氟哌啶醇250 mg/kg，12周后病人的陽性癥狀得到改善，無任何不良事件報道。

實驗室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑（80 mg/kg、共5 d），第1和第5日再給服氟哌啶醇2 mg/kg，大鼠出現明顯的錐體外系不良反應。

6）與苯巴比妥的相互作用——

實驗室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑（0.5%、共2周），苯巴比妥（90 mg/kg）的最高血藥濃度降低約35%、AUC降低約18%，但苯巴比妥誘導的睡眠時間卻由約8 h減為約3 h。

7）與普萘洛爾的相互作用——

實驗室研究：預先給大鼠服用銀杏葉制劑100 mg/kg共10 d，普萘洛爾（10 mg/kg）的最高血藥濃度和AUC分別降低約40%和45%，普萘洛爾的代謝產物（N-去異丙基普萘洛爾）血藥濃度和AUC分別增加約70%和55%；銀杏葉制劑10 mg/kg則無此作用。

8）與洛匹那韋/利托那韋的相互作用——

臨床研究：給14名健康受試者服用洛匹那韋/利托那韋400 mg/100 mg、bid，2周后加服銀杏葉制劑120 mg、bid共2周，對洛匹那韋/利托那韋的藥動學無明顯影響。

9）與奧美拉唑的相互作用——

臨床研究：給18名健康受試者服用奧美拉唑40 mg，然后每日服用銀杏葉制劑140 mg、bid共12 d，再服用奧美拉唑40 mg。受試者被分成三組：CYP 2C19快代謝組（6名）、CYP 2C19混合代謝組（5名）和CYP 2C19慢代謝組（7名），結果奧美拉唑的AUC分別減少42%、27%和40%，無活性代謝物（羥化奧美拉唑）的血藥濃度則分別增加38%、100%和232%且腎清除率也減少，提示銀杏葉制劑通過誘導CYP 2C19加速奧美拉唑的代謝，對其它質子泵抑制劑可能也有類似作用。

10）與利培酮的相互作用——

病例報道：1名26歲患有妄想型精神分裂癥病人在過去3年每日服用利培酮3 mg，因偶發耳鳴開始日服銀杏葉制劑160 mg，2周后出現陰莖異常勃起（持續達4 h）。治療并停用利培酮和銀杏葉制劑；恢復服用利培酮后，6個月后隨訪未再出現陰莖異常勃起。

11）與茶堿的相互作用——

實驗室研究：給大鼠每日服用銀杏葉制劑100 mg/kg共5 d、第6日服用茶堿10 mg/kg，茶堿的血藥濃度和AUC分別降低約20%和40%，清除率則增加70%；銀杏葉制劑10 mg/kg使茶堿清除率增加30%。銀杏葉制劑對靜脈注射用茶堿（10 mg/kg）也有類似作用。

12）與甲苯磺丁脲的相互作用——

臨床研究：給健康受試者服用銀杏葉制劑120 mg、bid共7 d，對甲苯磺丁脲的尿代謝率無影響。給10名健康受試者每日服用銀杏葉制劑360 mg共28 d，甲苯磺丁脲（125 mg）的AUC降低約16%（其它藥動學參數沒有明顯變化），降糖作用降低14%。

13）與曲唑酮的相互作用——

病例報道：1名80歲的老年女性患有老年癡呆癥，服用曲唑酮（20 mg、bid）和銀杏葉制劑，數日后出現昏睡，靜脈注射氟馬西尼1 mg后蘇醒。

14）與華法林的相互作用——

臨床研究：對21名服用華法林病人作隨機、交叉研究，給予銀杏葉制劑100 mg、bid共4周，華法林的國際標準化比值（INR）沒有改變。給健康受試者服用銀杏葉制劑2片、tid共2周，其中在第7日給予單劑量華法林，華法林的藥動學和INR未受影響。對21名服用華法林和銀杏葉制劑的臨床病例進行回顧性分析，華法林的INR也無變化。

實驗室研究：動物研究顯示，銀杏葉制劑使華法林的AUC降低23.4%，凝血酶原時間也縮短，提示銀杏葉制劑可能降低華法林的作用。

病例報道：1名老年女性在服用銀杏葉制劑2個月內出現顱內出血，其凝血酶原時間為16.9 s、部分促凝血酶原時間為35.5 s。該病人已服用華法林5年無異常，懷疑是銀杏葉制劑引發的出血。

15）與阿米卡星的相互作用——

實驗室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑100 mg/kg共20 d，其中在最初14 d同時給大鼠服用阿米卡星600 mg/kg，阿米卡星的耳毒性出現更早且更嚴重。

16）與他林洛爾的相互作用——

臨床研究：給10名健康受試者服用他林洛爾10 mg，服法分為單獨服用、與銀杏葉制劑120 mg同服和在服用銀杏葉制劑（120 mg、tid）14 d后服用3種。結果發現，單劑量銀杏葉制劑對他林洛爾的藥動學無影響，而多劑量銀杏葉制劑使他林洛爾的AUC和最高血藥濃度分別增加22%和36%，消除半衰期未變。研究組又對12名健康受試者進行了同樣試驗，發現多劑量銀杏葉制劑使他林洛爾的AUC和最高血藥濃度分別增加25%和33%。

2.4 Ⅴ級相互作用

臨床研究表明，銀杏葉制劑與咖啡因、氯唑沙宗、右美沙芬、地高辛、多奈派齊或非索非那定等無相互作用。

3 結語

常用銀杏葉制劑為片劑、膠囊劑和滴丸劑，含有黃酮醇苷和萜類內酯等多種活性成分，與化學藥品相互作用的原因十分復雜。對此，國外已進行了大量研究，但有些僅屬個案報道，也有些還停留在動物試驗階段。這些研究結果提示，銀杏葉制劑與許多化學藥品之間確實存在不良相互作用、甚至可能對人體造成傷害。由于臨床多藥合用的現象十分普遍，有時想不合用也難，故如何規避銀杏葉制劑與化學藥品合并使用產生不良相互作用還需臨床醫生和藥師共同努力。

[1] 孟現民. 銀杏葉制劑臨床應用回顧與評價[J]. 上海醫藥,2010, 31(8): 344-346.

[2] 于清萍, 寧營. 銀杏葉提取物的研究進展及市場概況[J].上海醫藥, 2010, 31(8): 342-344.

[3] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press,2009: 1-2.

[4] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press,2009: 209-218.

[5] Baxter K. Stockley’s Drug Interactions [EB/OL]. [2011-06-23]. http://www.medicinescomplete.com/mc/stockley/current/x10-4848.htm?q=ginkgo&t=interactions&ss=interactions&p=3#_hit.