預測潛在的重磅炸彈藥物

李敏華 許關煜

藥物創新千頭萬緒，從何著手是個難題。me-better/ me-new道路——效仿-追趕-超越可能是一條捷徑。筆者早年曾經在德國一家著名藥企從事新藥開發，通過對某治療領域不同類別藥物的作用機制比較分析，與德國同事一起找到了一類有卓越活性的化合物，所采用的就是作用機制效仿加化學結構創新me-new策略。

效仿、趕超的目標對象自然應該是“明日之星”。

對研究開發中藥物將來的銷售狀況作預測需要掌握分寸。首先必須了解該實驗性藥物相對于現有藥物的優勢，再就是必須考慮它們如何競爭。

本文以信息出版物FierceBiotech中的“十五個重磅炸彈藥競爭者”（15 top blockbuster contenders）一文為主線[1]，對目前處于后期開發階段的15個未來重磅炸彈藥逐一審視，顯然，制藥巨頭常常會是“英雄所見略同”，在有巨大市場潛力的治療領域發力：調脂藥、阿爾茨海默氏癥藥赫然其中；尋找心血管疾病新藥以及優于華法林（warfarin）的血液稀化劑也是大型制藥公司和生物技術公司的追求目標；等等。

文章引述的多為西方評估機構資深分析師的觀點，相當客觀。筆者對每一個項目作簡要介紹，并補充了跟蹤所獲的最新消息。

如果所有這15個潛在新藥的最終命運能夠使開發它們的公司和分析師如愿以償，那將是皆大歡喜。盡管它們處于后期開發，但也沒有百分百的成功希望，通常成功率只有50%。甚至即便順利獲得批準，不能保證市場主宰地位勝券在握，也不能保證日后沒有曲折。新藥研究開發路途有險阻，筆者對其中多個候選藥物長期跟蹤，在文中簡要提及了它們的曲折經歷。由此特別指出，創新難度遠高于me-too項目，對目標藥物的研究開發進展必須持續進行深入細致、全方位的跟蹤。本文中約略介紹的eliquis和xarelto歷程，即新英格蘭醫學雜志前編輯的質疑和FDA審查官的意見這些細節正是提示了它們的潛在風險。因此，如要開展這類項目的研究，應該根據目標物的跌宕起伏隨時調整工作計劃，避免投資風險。

巨大的風險和潛在的豐厚回報共存，這就是藥物開發成為如此吸引人的重要原因。生物制藥公司想要做大做強，就得敢冒風險。

1 Dalcetrapib（達塞匹布），調脂藥（心血管?。?/h2>

羅氏公司開發，預計最高年銷售額50~100億美元以上。

羅氏公司對待新藥開發一貫采取穩健態度，注重科學性，對項目的前景相對審慎。而對待dalcetrapib它一反常態。新近路透社記者詢問羅氏研究首席長官Jean-Jacques Garaud，他是否認為該降膽固醇藥年銷售額可能達到100億美元時，Garaud立即豎起拇指表示肯定。

dalcetrapib為一種化學合成的膽固醇酯轉運蛋白抑制劑，通過改善血脂水平減少動脈粥樣硬化風險。

2010年夏天羅氏公司的研究人員報告，接受該藥治療的患者“好”膽固醇水平躍升31%而不影響低密度脂蛋白膽固醇水平。他們特別高興地指出，參與研究的476名患者中并沒有出現災難性的心血管風險，而5年前輝瑞公司的同類候選藥物托塞匹布（torcetrapib）為此魂斷藍橋。目前它正在幾項有數萬患者參與的大型III期研究中進行試驗，觀測它是否能防止心臟病發作和中風，并獲得結論性數據，提供給存有懷疑的藥品監管機構[2,3]。

達塞匹布作用究竟如何？美國醫療保險資訊公司Kaiser Permanente對3萬余名II型糖尿病患者的數據作了深入研究，發現高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平的適度波動演繹為明顯的改善或變糟的結果。如HDL-C升高，可減少心臟病和中風風險，反之則增加風險。

根據全球性糖尿病流行病情況分析，“好”和“壞”膽固醇水平在其中起重要作用。世界上所有發達國家和某些發展中國家均面臨健康支出困境，不難理解羅氏公司對此為何如此興奮。

一些分析師認同羅氏公司dalcetrapib是百億重磅炸彈藥的預測，但瑞士Vontobel銀行分析師Andrew Weiss估計每年潛在銷售額為50億美元；瑞銀（UBS）分析師Gbola Amusa則預計其年銷售額最高可達68億美元。

2 Anacetrapib（阿那匹布），調脂藥（心血管?。?/h2>

默克公司開發，預計最高銷售額100億美元以上。

在羅氏公司將dalcetrapib 100億美元年銷售額收入囊中之前，它必須與另一家制藥巨頭默克公司相抗衡，后者也有自己的夢想，意欲霸占這一領域。

anacetrapib也屬于化學合成的膽固醇酯轉運蛋白抑制劑。一年前報道在服用他汀類藥物的患者中anacetrapib使“好”膽固醇增加138%，“壞”膽固醇下降40%，這使默克公司躊躇滿懷。項目首席研究員、美國波士頓布萊根女子醫院Christopher Cannon博士稱，anacetrapib對血脂令人驚訝地起雙向改善作用[2,4]。

然而如羅氏公司一樣，默克公司知道在輝瑞公司torcetrapib遭受重創、其花費在臨床試驗的10億美元打了水漂后，開發者估計獲得FDA或歐洲藥品監管機構認可將需要一攬子安全性數據支持。這意味著可能需要等待幾年，收集更多的后期臨床數據。在臨床中的意外往往可能毀掉一切。

默克公司已經開始一項III期試驗以評估其對LDL-C、HDL-C的作用效果。

2011年11月17日，美國心臟學會會議發表了早期DEFINE試驗的研究結果。在100 mg劑量，LDL-C下降36%，而HDL-C增加138%。收縮壓沒有增加，未見心血管疾病死亡或事件的增加。

心臟病專家Steve Nissen將其稱為是一項中等規模的安全性試驗，旨在發現anacetrapib是否會與torcetrapib同樣引起心血管不良事件增加，結果非常幸運。盡管規模太小，但在心血管重大不良事件方面顯然已經可以看出端倪。這項研究的隨訪將在2012年12月完成。

當分析師在思考這些降膽固醇藥物的潛力時，他們想到輝瑞公司的立普妥（lipitor，阿托伐他汀鈣，atorvastatin calcium）創下的110億美元銷售額，想到這個價值190億美元的市場，自然認為這是個大產品。

3 Bapineuzumab（巴品珠單抗*），阿爾茨海默氏癥藥物

強生、輝瑞、Elan公司開發。預計最高銷售額50~100億美元。

bapineuzumab是一種人源化單克隆抗體，作用于神經系統，有可能成為阿爾茨海默氏癥治療藥，并可能有治療青光眼的價值。具體地說bapineuzumab是一種β-淀粉樣蛋白（beta amyloid）斑塊抗體，后者被認為是阿爾茨海默氏病的神經病理學原因。在先前接種針對人β-淀粉樣蛋白疫苗（AN-1792）的臨床試驗中，阿爾茨海默氏癥患者以主動免疫方法清除斑塊有肯定效果，但6%受試者出現無菌性腦膜炎，試驗被終止。

bapineuzumab最初由Elan和Wyeth公司共同開發，并于2007年12月進入III期臨床試驗。2008年強生公司的子公司收購了Elan和Wyeth公司的阿爾茨海默氏癥的免疫治療項目資產。2009年惠氏公司被輝瑞公司收購，現三家公司繼續合作開展本項目[5]。

在接受最高劑量（2 mg）的患者中核磁共振成像掃描顯示腦組織中有積水（血管源性水腫）。使用0.5 mg或1 mg受試者則沒有健康風險。

曾經估計它的年銷售額可能超過100億美元，2008年1名受試者出現腦腫脹，給它造成了麻煩。然而最近FDA放寬了招募進行降低大腦中淀粉樣蛋白水平藥物研究的阿爾茨海默氏癥患者指南[6]。

現在曾因炒作該藥一度備受譏諷的Elan公司正在盤算將來從銷售收益中它可能從中獲得的股權紅利，以平衡其每年的赤字。強生公司則明確偏愛bapineuzumab的潛力，在2009年對這個項目投下數十億美元賭注。2010年春，強生公司的研究人員將其擴大為阿爾茨海默氏癥藥物有史以來最大的項目。不過在獲得關鍵數據之前，分析師們不免有所擔憂[7]。

瑞銀分析師Guillaume van Renterghem曾經估計bapineuzumab如獲成功，其全球最高銷售額可能為80億美元，但存在如此多的變數，著實很難預料。

4 Solanezumab（索拉珠單抗），阿爾茨海默氏癥藥物

禮來公司開發，預計最高年銷售額50億美元以上。

禮來公司的John Lechleiter對solanezumab寄予厚望。去年該公司因另一阿爾茨海默氏癥藥semagacestat在后期階段研究中翻船，受到沉重打擊。這個領域風險多大、對阿爾茨海默氏癥還有多少奧秘尚待探索、如何治療這種疾病等等，這些困難被低估了。不過禮來公司堅持認為，其藥物開發團隊知道如何制造重磅炸彈藥。

solanezumab是一種抗淀粉樣蛋白-β單克隆抗體抑制劑。禮來公司的官員曾多次提到這個項目，將其作為后備產品中能夠在后期階段的試驗中證明可以延緩疾病發展的最大的押寶。雖然沒人會將失敗作為選項，但它難以避免。

英國巴克萊銀行的Tony Butler去年曾經對Bloomberg（彭博）說：一種藥物如果能夠減少記憶喪失，應該能夠獲得50億美元的年銷售額。決策資源（Decision Resources）公司估計，在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本阿爾茨海默氏癥藥物市場價值將從2010年的54億美元躍升至2020年的143億美元[7]。

禮來公司希望取得先機。未知數越多，潛在銷售額越大。II期臨床實驗結果令人振奮，顯示它可減慢病情惡化速度，為阿爾茨海默氏病治療開辟了新路。目前研發人員正檢測solanezumab延緩阿爾茨海默氏病發展的效果。III期臨床試驗為期18個月，從世界各地16個國家招募2千名55歲左右受試者。III期臨床數據將在2012年第三季度公布。

5 Eliquis（艾力克*，apixaban，阿哌沙班），抗凝劑（心血管?。?/h2>

輝瑞/百時美施貴寶公司開發，預計最高年銷售額40~45億美元。

進入2011年的輝瑞公司，似乎成了大型制藥企業研究開發失調的象征。然而，看來輝瑞公司今年不會在霉運中度過。eliquis（通用名apixaban）的進展是其獲得轉機的重要原因之一。eliquis屬化學合成的直接口服Xa因子抑制劑類抗凝劑。

2011年8月，研究人員報告這個血液稀化劑在房顫患者中進行的III期臨床取得良好結果。不僅明顯優于華法林，它還使患者中風或全身性血栓風險降低21%，大出血減少31%，死亡率減少11%[8]。

為什么eliquis被如此看好，原因之一是分析師一直在預測新一波血液稀化劑的這個價值90億美元的市場。

調查公司Pharmacor的一份題為心房顫動的報告揭示：心房顫動患者中風預防正處于轉型階段，這一適應證藥物屬于開發最活躍的領域。臨床特點優于華法林（warfarin，百時美施貴寶公司原創品牌名coumadin）的一波新口服抗凝劑到2020年將獲得前者72%的市場份額。eliquis的療效和安全性使其能夠奪得一半份額。

相比勃林格殷格翰公司已經上市的pradaxa（dabigatran etexilate，達比加群酯）、拜耳和強生公司的xarelto（拜瑞妥，rivaroxaban，利伐沙班，見后），輝瑞公司的eliquis顯然落伍了。eliquis可能最后獲批準，使輝瑞公司有了一個重磅炸彈藥在手，這無疑是個利好消息，其當家產品lipitor（立普妥）于2011年失去專利保護。而對于百時美施貴寶公司而言在2011年接連有幾個藥品獲得FDA批準之后，它的下一個目標就是eliquis。

據2011年8月30日歐洲心臟病學會巴黎會議的一份報告： eliquis嚴重出血這一所有血液稀化劑共有、令人擔憂的副作用風險比目前的標準治療藥華法林低31%。接受eliquis者的死亡風險下降11%。研究人員指出：在一項研究中，一種華法林替代藥能夠拯救如此多生命尚屬首次[9-12]。

國際咨詢機構ISIGroup和美國保健投資銀行Leerink Swann & Co的分析人士認為，輝瑞和百時美施貴寶公司將由此獲得不規則心律人群預防中風的血液稀化劑市場60%份額，Leerink Swann估計華法林替代藥市場年銷售額為70~90億美元。

“出血問題至關重要”，位于紐約的ISI Group分析師Mark Schoenebaum表示：“顯然，該藥將成為領頭羊”。

不過，2011年11月9日福布斯（Forbes）網站一則報道稱，英格蘭醫學雜志前編輯對發表在該雜志的上述研究報告提出質疑，主要是認為對照試驗華法林組沒有使用合適劑量，以及作者與企業間存在利益關系可能影響結論的公正性，從而使eliquis的命運出現了一絲變數。

2011年11月29日，FDA接受eliquis用于不規則心律疾病患者預防中風和全身性栓塞的新藥申請，并給予優先審批待遇，計劃于2012年3月28日作出決定。

一些分析師樂觀其成。不過也有心臟病專家認為，醫師（可能）與最先上市的藥物比較投緣，不太在意其后出現的同一臨床適應證的其它藥物。也不希望讓能夠耐受華法林的患者改用其它藥物。認為對于龐大的患者群體，包括老齡患者、腎功能不全患者和有明顯心臟瓣膜病的患者，這些新藥（包括xarelto等）的安全性數據太少。同時，服用這些新藥的患者有時會出現明顯出血或外傷，而逆轉這些新藥的血液稀化作用暫無良策，而華法林沒有這個問題。

eliquis用于關節移植后靜脈血栓預防，歐洲藥品局已于2011年5月20日批準，且在獲批后短短6個月，即11月25日它就被英國健康支付機構（U.K. Cost Agency）推薦使用。不過，在美國一項名為“Advance 1”的大型試驗中，eliquis防止接受膝蓋手術患者血栓效果并不如依諾肝素，故輝瑞、百時美施貴寶放棄尋求在美國獲準。eliquis用于急性冠狀動脈綜合癥臨床試驗，2011年7月24日報道其可能會導致嚴重出血而并不減少心臟病發作和中風風險，該試驗已被停止。

6 Bardoxolone（巴多克沙龍*），慢性腎病藥物

Reata、雅培制藥開發，預期最高年銷售額達數十億美元。

雅培公司剝離后，Richard Gonzalez在掌執藥品研發部門時談及該公司后期藥物的前景，他將bardoxolone放在首要地位。bardoxolone原先由Reata公司開發，隨后雅培公司出資，以當即付費和短期支付方式計4.5億美元獲得許可，雅培公司對這個慢性腎臟疾病晚期治療藥物寄予厚望。

bardoxolone為一種合成的三萜類化合物，具有潛在的抗腫瘤和抗炎活性。它可阻斷參與炎癥和癌變過程的誘導型一氧化氮合酶和環氧合酶的合成[13]。

這種藥物“有可能極大地改變慢性腎病的治療狀況”，Gonzalez告訴分析師：“現有的治療藥物僅能稍稍減緩疾病的發展，而bardoxolone則有可能顯著改善患者的預后”。他期待bardoxolone能在2014年上市。剝離后的雅培公司有樂觀前景，這個潛在的重磅炸彈藥就是重要砝碼。

Reata公司的首席執行官Warren Huff對該表態表示不滿，認為Gonzalez在輕描淡寫。2009年這家生物技術公司尋找合作伙伴，當時他估計bardoxolone潛在的年銷售額在50~100億美元。但分析師們對他們的這一協議能夠給雅培公司帶來的收益并不看好。畢竟臨床的不確定性一直是這個行業的標志。

Huff對計劃提出新藥申請而開展的一項IIb期臨床數據充滿信心。雅培公司參與后幫助將bardoxolone全面推上III期臨床。研究人員正在招募1600名晚期腎病和II型糖尿病患者，希望能證明bardoxolone可以延緩病情發展，延長他們無需最終被迫進行透析的時間。

7 QVA149（indacaterol-glycopyrronium bromide，茚達特羅-格隆溴銨），呼吸道用藥（慢性阻塞性肺病）

諾華、Vectura公司開發，預期最高年銷售額20~50億美元。

諾華公司已經有一雙慢性阻塞性肺?。–OPD）藥物即將獲準。NVA237（glycopyrronium bromide，格隆溴銨）和indacaterol（茚達特羅）兩者預期年銷售額合在一起可達9位數字（億美元）。諾華公司將兩者組合，把它們放在一起——QVA149項目將對整個治療護理標準有更大的潛力，但是到目前為止還主要集中控制吸煙者的咳嗽癥狀[1]。

有些分析師將QVA149看作是advair（fluticasone/ salmeterol，即氟替卡松/沙美特羅，吸入粉劑）和spiriva（思力華，tiotropium bromide，噻托溴銨粉吸入劑）的潛在殺手。但葛蘭素史克公司并非在坐等諾華公司成功推出其重磅炸彈藥，它也在摩拳擦掌。

一個潛在的障礙是劑量問題。諾華公司一直在推動indacaterol這一長效β受體激動劑（LABA）150 mg劑量配方的批準，而FDA的專家們拒絕批準，理由是對安全性的憂慮。FDA也并不認為75 mg和150 mg劑量在應答率方面有多大差異，使諾華公司的復方制劑開發計劃進一步復雜化。

2011年10月下旬，諾華公司證實存在劑量方面的這些擔憂。它表示將被迫推遲NVA237申請時間表，在NVA237獲準之前開展QVA149的新研究。但它在歐洲和世界其余市場2012年計劃不變。

這是很大的賭注。瑞士證券咨詢公司Helvea的Karl-Heinz Koch估計，QVA149這個復方制劑的價值在40億美元。JP摩根公司估計為50億美元，但Vontobel投資公司分析師Andrew Weiss心存疑慮，認為沒有高端劑量（150 mg）制劑銷售額可能會受嚴重影響，他預計QVA149的年銷售額為28億美元。

8 Xarelto（拜瑞妥，通用名：rivaroxaban，利伐沙班），抗凝劑（心血管病）

拜耳、強生公司開發，預期最高年銷售額達28.7億美元。

xarelto是獲準的首個化學合成直接口服的Xa因子抑制劑類抗凝劑，已在加拿大、歐盟、美國獲準用于骨科手術（膝關節、髖關節移植等）后防止血液凝塊形成，然而中風預防卻是更為重要的市場。有效、較為安全的華法林替代藥物預計每年可創造200億美元銷售額，拜耳和強生意欲在這只蛋糕中分得一大塊[14-17]。

2011年11月4日FDA終于放行，批準xarelto用于異常心律（非瓣膜性房顫）人群，以減少中風的風險。此前FDA審查官曾經放言反對批準xarelto的這一適應證，FDA顧問小組也對其提出一系列問題，使獲準時間有所延遲。2011年9月9日FDA顧問委員會以9:2票支持，1票棄權通過推薦其用于房顫患者防止中風。FDA批準函要求在其標簽和說明書加上黑框警示語，告誡人們沒有醫師指示不要擅自停止使用，因為這可能會增加中風風險。黑框警示是FDA警示的最強形式，限制了它推向較為健康的患者人群，也限制了藥物的銷售[18]。

勃林格殷格翰公司的pradaxa（dabigatran etexilate，達比加群酯）于2010年10月被FDA批準用于減少非瓣膜性心房纖維顫動患者卒中，該公司一直在積極推動其市場銷售。

據一項測試該藥用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的臨床（Atlas試驗）數據初步審查結果，xarelto符合主要療效終點指標，雖然出血率有所增加。這一結果對xarelto而言是意外驚喜，并可能開辟出另外一個“重磅炸彈藥的市場機會”，美國醫療保健投資機構的分析師Seamus Fernandez在一份投資者說明中指出。

據道瓊斯援引知名研究機構Bernstein Research的一份資料，ACS市場潛在價值30億美元。拜耳和強生公司將尋求在今年年底前使xarelto的這一適應證獲得FDA批準。相比之下輝瑞/百時美施貴寶公司的eliquis（apixaban，阿哌沙班，見前）的一項類似試驗因為出血增加于今年夏天停止。勃林格殷格翰公司的pradaxa（dabigatran etexilate，達比加群酯）則尚未在這一適應證方面開展研究。xarelto在這方面顯然可以取得先機。

9 Trastuzumab（曲妥珠單抗）-DM1（mertansine，美登素），簡稱T-DM1，抗癌藥（乳腺癌）

羅氏公司開發，預期最高年銷售額20~50億美元。

T-DM1是一種抗體（曲妥珠單抗）-藥物（mertansine，美登素）共軛體。mertansine為細胞毒性藥物美登醇（maytansinoid）的衍生物。T-DM1的前景始終看好，新近在斯德哥爾摩召開的癌癥會議報告的臨床結果在其“履歷表”中為這個注定將成為明星的新藥增加了濃重一筆。羅氏公司這個世界最大的抗癌藥制造商決心以T-DM1延長其幾個乳腺癌重磅炸彈藥專利權的生命期。這家瑞士制藥巨頭估計由此獲得最高20~50億美元銷售額[19-21]。

2011年9月在斯德哥爾摩會議上羅氏制藥公司稱：在一項II期試驗中T-DM1治療的患者相比接受Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗注射液）復合標準治療和taxotere（泰素帝，docetaxel，多西他賽注射液）化療者乳腺腫瘤無惡化生存時間明顯延長。這些數據使該藥的基礎技術更加可信。其實該藥可稱作為“經過武裝的抗體”，將HER2-靶向作用的抗體曲妥珠單抗與化療藥DM1連接在一起，這一方法可以限制使用一般的化療藥物時觀察到的對非癌組織的傷害。

2010年基于II期臨床數據T-DM1沒能獲得FDA批準，羅氏公司正在積累一攬子III期臨床數據，計劃于2012年在全球提交新藥申請。接下來遞交的關鍵性III期臨床試驗內容是羅氏公司的EMILIA研究，將T-DM1作為二線治療藥用于HER2陽性乳腺癌。約5例乳腺癌中有1例出現HER2基因突變。

位于美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆的生物技術公司ImmunoGen提供共軛技術，它將從日后的銷售收入中分享專利使用費。

10 BG-12（dimethyl fumarate，富馬酸二甲酯），多發性硬化癥藥物

Biogen公司開發，預期最高年銷售額20~30億美元。

多發性硬化（MS）癥領域，生物制藥公司研究開發的一個重要目標是找到能夠對抗緩解-復發型多發性硬化癥這種神經損傷疾病的口服藥物。BG-12是Biogen公司替代目前主導市場的注射劑產品的競爭者，今年它的兩項III期臨床試驗首次傳出的令人鼓舞的數據引起了業界的注意。

2011年10月上旬，Biogen公司披露了這項關鍵性的有1237名患者參與的DEFINE試驗的全部數據。一日兩次接受該MS藥丸的這些患者中年復發率下降53%，殘疾進展的風險下降38%。沒有出現有損該藥前景的與安全相關的新征兆。該MS藥丸安全性風險可能低于諾華公司的gilenya（fingolimod，芬戈莫德，免疫調節劑），后者是FDA批準的首個MS口服藥丸，它可能增加感染風險。

2011年晚些時候，Biogen公司計劃公布BG-12第二項關鍵試驗（CONFIRM）數據，進一步提供它在MS患者中的安全性和療效證據。如果數據很看好，Biogen公司可實現自2004年其tysabri（natalizumab，那他珠單抗，Biogen與Elan公司共同推出，用于MS和克羅恩病治療）獲批準以來首次被FDA放行的新藥。Biogen公司首席執行官George Scangos將手握這枚潛在的重磅炸彈藥提升公司在世界MS藥物市場的領導地位[22]。

有數家生物制藥公司在尋求機會試圖躋身口服MS藥物領域，但迄今默克公司和梯瓦（Teva）制藥的實驗性藥物毫無進展，賽諾菲公司新近披露的關于teriflunomide（關節炎藥物leflunomide，來氟米特的活性代謝物）一批數據使分析師感到失望。看來它們將成為輸家。

11 Tofacitinib（托法替尼*），抗炎劑（類風濕性關節炎）

輝瑞公司開發，預期最高年銷售額26億美元。

作為世界最大制藥商的輝瑞公司迫切需要有新的重磅炸彈藥，2012年它的調脂藥lipitor（立普妥）專利保護期屆滿。雖然不指望填補日后lipitor的收入下降，但tofacitinib在其處于后期開發階段的儲備產品中應該是個佼佼者。

該口服藥丸可能在每年超過200億美元的類風濕關節炎藥市場迅速占據一席之地，而目前這一市場被注射劑，如humira（修美樂，adalimumab，阿達木單抗）所主導。2011年9月輝瑞公司遞交了證實其口服JAK（Janus激酶）抑制劑益處的各研究階段數據，一些審查官指出該藥與現今市場上的注射用TNF（腫瘤壞死因子）類藥物有類似效果。

tofacitinib是輝瑞公司正在開發的治療類風濕關節炎（RA）新藥，也計劃試驗用于銀屑病、炎性腸病、其它免疫疾病，以及用于預防器官移植排斥反應。它是一種Janus激酶3（JAK3）的抑制劑，這意味著它干擾JAKSTAT信號途徑，該信號途徑負責從細胞外向細胞核傳遞信息，影響DNA的轉錄[23]。

輝瑞公司的目標是于2011年年底在包括美國、歐盟和日本等一些主要市場遞交tofacitinib批準申請。這些國家的藥政機構將審查該藥的安全性數據。就tofacitinib而言，一些數據表明接受該藥的患者中感染率上升，并有證據提示某些副作用有所上揚。

盡管有安全性風險，該RA藥丸可能獲得關鍵的批準，為其在幾年內取得重磅炸彈藥地位鋪平道路。

12 AMR101（高純度半合成ω-3脂肪酸），調脂藥（高甘油三酯血癥）

Amarin公司開發，預期最高年銷售額32億美元。

愛爾蘭Amarin公司有希望成為重磅炸彈藥的AMR101的一組III期臨床數據使其股價強勁上升。AMR101系一種處方級高純度的半合成ω-3脂肪酸，有望在2012年獲得批準，Amarin公司希望它能被FDA批準用于高甘油三酯患者治療。甘油三酯是在血液中的一種脂肪，其升高時患者的心臟病風險增加，在美國它是健康最主要的殺手。

2011年4月披露的AMR101關鍵性III期臨床數據顯示，每天4 g劑量和每天2 g劑量患者甘油三酯水平分別降低21.5%和10.1%，2011年年底該公司首個后期試驗結果看好。用藥患者未見LDL或“壞”膽固醇水平升高，有數據表明該藥能實際上降低“壞”膽固醇水平。這也許是AMR101與市場銷售的甘油三酯藥物的關鍵區別，市售的那些甘油三酯藥物可能升高LDL膽固醇水平[24]。

Amarin公司一直在與潛在的合作伙伴就AMR101進行談判，如果獲準，Amarin公司可能融入葛蘭素史克公司的lovaza（FDA批準的魚油膠囊，含純化的ω-3脂肪酸）市場份額。投資銀行Leerink Swann估計到2021年其巔峰時期年銷售額為32億美元，而且，合作伙伴的努力能使其銷量超過預期。

不過，關于處方級魚油的知識產權尚存在一些問題，Amarin公司在這一適應證的市場獨占期究竟有多長還不明了。

13 Bydureon（exenatide extended-release，艾塞那肽緩釋劑），降糖藥（II型糖尿?。?/h2>

Amylin制藥、禮來和Alkermes公司開發，預期最高年銷售額10~30億美元。

美國FDA在2010年兩次就bydureon向開發單位發出全面回應函，要求提供更多數據，暫時不予批準。但2011年這三家公司以歐盟已向這個長效糖尿病治療藥和該藥治療有關心臟安全性數據開了綠燈（6月21日在歐盟獲準）為契機打了擦邊球，在美國重新注冊。

bydureon作為Amylin和禮來公司的糖尿病藥byetta（百泌達，艾塞那肽注射液）的長效版，其成功在一類被稱作為GLP-1（胰高血糖素樣肽1）受體激動劑藥物加入后日趨激烈的市場競爭中對這三家公司的地位有重要影響。諾和諾德公司已經兼并Amylin和禮來公司的糖尿病藥byetta業務和一個GLP-1類競爭藥物victoza（中國注冊名諾和力，liraglutide，利拉魯肽注射液）[25]。

然而，bydureon可能是FDA批準的每周注射一次的腸促胰島素類似物這一類藥物的首個產品。預計2012年1月28日FDA完成對bydureon的審查，其批準可以幫助禮來和Amylin公司在GLP-1的市場競爭中奪回一些失去的領地，因為它在給藥方面比現有的藥物有優勢。Alkermes這家給藥技術專業公司提供了可生物降解的微球技術，提高了藥物在病人身上的生物利用度，使一周劑量持續釋放。該公司將從bydureon銷售額中獲取特許權使用費[25]。

雖然2011年bydureon研究取得了進展，Amylin公司與禮來公司在禮來與德國勃林格殷格翰公司合作推銷后者的糖尿病藥物linagliptin（利那利?。╅L期不和。這也佐證了這幾家公司對糖尿病這一巨大市場的極度重視。

bydureon已于2012年1月27日獲美國FDA批準。

14 pertuzumab（帕妥珠單抗），抗癌藥（乳腺癌）

羅氏公司開發，預期最高年銷售額18億美元。

自2010年 美 國FDA對avastin（ 安 維 汀，bevacizumab，即貝伐珠單抗注射液）治療乳腺癌的好處提出質疑以來，該藥銷售一路下滑。2011年11月18日FDA作出最終決定，取消了avastin治療轉移性乳腺癌適應證。然而，羅氏公司首席執行官Severin Schwan還在夸耀該公司一系列潛在的重磅炸彈藥產品，將此作為這家瑞士制藥巨頭光明前景的證據。最近，實驗性乳腺癌藥物pertuzumab納入了這位行政長官的關鍵項目之中。

帕妥珠單抗為一種單克隆抗體藥物，將被加入羅氏公司針對HER2陽性乳腺癌治療的藥物中，目前羅氏的herceptin（trastuzumab，注射用曲妥珠單抗）占據著這個治療領域。2011年7月，該公司表示，在遞交該藥一項決定性的“CLEOPATRA”研究令人印象深刻的數據后，它將于2011年晚些時候在美國和歐洲提出批準帕妥珠單抗的申請。

在這項關鍵研究中，接受pertuzumab，herceptin和化療組合的患者生存時間“顯著”長于那些以herceptin和化療的患者，期間他們的癌癥沒有惡化，符合這項實驗的主要終點目標。該公司解釋說：pertuzumab與herceptin有協同作用，因為這兩種藥作用于HER2蛋白質的不同位點，這種組合治療進一步阻斷了促使癌癥生長的細胞信號[26]。

《華爾街日報》援引Vontobel銀行分析師AndrewWeiss的話說“pertuzumab為羅氏乳腺癌藥物專營權增加了砝碼，因為它在herceptin標準護理之巔增加了治療效果”。如果該藥如宣傳的那樣奏效，這家銀行估計pertuzumab的最高銷售可達15億瑞士法郎（折合18億美元）。

15 Quad（elvitegravir-cobicistat-emtricitabine-tenofovir disoproxil fumarate，即elvitegravir-cobicistat-恩曲他濱-富馬酸替諾福韋二吡呋酯四組分固定劑量復方制劑），整合酶抑制劑（艾滋病治療）。

Gilead公司開發，預期最高年銷售額10~25億美元。

quad為由Gilead公司擁有的4種活性成分：elvitegravir——研究中的一種整合酶抑制劑，cobicistat——一種能夠提高某些抗逆轉錄病毒藥物，尤其是蛋白酶抑制劑HIV藥物血濃度的增效劑，也處于研究開發階段和兩個老藥emtriva（emtricitabine，恩曲他濱）和viread（韋瑞德，tenofovir disoproxil fumarate，即富馬酸替諾福韋二吡呋酯）組成的四合一固定劑量制劑。2011年9月，Gilead公司審視了quad與Truvada和百時美施貴寶公司的atazanavir（阿扎那韋）并以ritonavir（利托那韋）增效的平行試驗數據，確定這些數據可能使其預期的quad上市時間提前。接受quad的患者中總計90%病毒載量下降到目標水平，恰好超過標準療法。Gilead公司認為quad可在2012年年中上市[27]。

在艾滋病毒治療領域Gilead公司一直是潮流的引領者。它的atripla（emtricitabine/tenofovir/efavirenz，即恩曲他濱/替諾福韋/依非韋倫固定劑量制劑）年銷售額30億美元，一直維持重磅炸彈藥地位，由于它的專利保護期即將屆滿，須有更好的治療藥物取而代之。quad獲批準的機會不錯。倒是一些分析師對Gilead公司是否有能力向醫師和患者證明quad在安全性和療效兩方面都明顯優于現有的藥物尚存疑問。因為這一市場已經相當成熟，拓展新市場的機會十分有限。

這些關切影響了對銷售額的預測，它一度被估計可達每年40億美元，現在則跌至最高約15億美元，有些分析師甚至一路下調至數億美元。Decision Resources公司預計Gilead公司的quad到2018年巔峰收入將可達到25億美元。而評估機構Stifel Nicolaus分析師Maged Shenouda估計，如果quad在2012年獲批準，至2015年它的形式峰值將達8億美元。

注：本文所用中文商品名和通用名中注有“*”者為參考名，其余為國內注冊名或（個別）約定俗成名。

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