老年前列腺癌診治的若干進展

祝宇

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院泌尿科 上海 200025）

前列腺癌多發于50歲以上的男性，并且隨著年齡的增加其發病率升高，是一個日益嚴重威脅老年男性健康的常見腫瘤之一。在美國，其發病率居男性惡性腫瘤的首位，占全部男性惡性腫瘤的28%，死亡率僅次于肺癌。2010年美國估計有217 730例新發前列腺癌病例，32 050例死于前列腺癌，占所有腫瘤死亡者的11%[1]。前列腺癌的發病率和死亡率具有明顯的種族差異，在我國，其發病率和死亡率遠低于歐美國家[2]。近年來，隨著生活條件的改善和人口的老齡化趨勢，前列腺癌的發病率在我國呈快速上升趨勢。目前，上海地區的前列腺癌發病率已超過膀胱癌，成為泌尿系統最常見的惡性腫瘤[2]。

1 前列腺癌發病原因

前列腺癌的病因很復雜，遺傳因素無疑是影響前列腺癌發病的主要因素之一。有前列腺癌陽性家族史者，其發生前列腺癌的相對危險性增大，前列腺癌的確診年齡也大為提前。研究發現，地理環境和飲食習慣等因素的改變會影響前列腺癌的發生。高熱量、高脂肪飲食以及由飲食導致的肥胖（食源性肥胖）與前列腺癌的發生存在一定的關系。維生素E、硒、木脂素類、異黃酮的低攝入，前列腺炎癥性疾病、高水平的內源性類固醇激素被認為是前列腺癌的危險因素。陽光暴露可能是前列腺癌的保護因子，而綠茶的飲用則為前列腺癌的預防因子，降低動物脂肪的攝入，增加水果、谷類、蔬菜、紅酒的攝入量會降低前列腺癌的發病風險。

2 前列腺癌診斷

早期前列腺癌通常沒有癥狀，多數患者是通過體檢篩查發現腫瘤。目前，經直腸指檢、血清前列腺特異性抗原（PSA）的檢測、經直腸超聲檢查是診斷前列腺癌的3大主要手段。直腸指檢是發現診斷前列腺癌最有幫助的第一線檢查，但對于小于0.5 cm的小結節敏感性不高，部分患者難以觸及。血清PSA是檢測前列腺癌診斷最有價值的臨床指標，但PSA為前列腺組織特異性，并非前列腺癌組織特異性，其水平升高可由良性前列腺增生癥、前列腺炎等引起，并受諸多外界因素的影響。研究發現，因PSA水平升高行前列腺穿刺活組織檢查的陽性率＜30%，單純以PSA作為前列腺癌檢測的指標可導致很多不必要的前列腺穿刺活組織檢查。由此衍生出游離PSA、游離PSA與總PSA比值、PSA密度、PSA速率、PSA倍增時間、PSA的前體等多種指標作為患者血清PSA值升高時是否行前列腺穿刺活組織檢查的參考。近年來，一系列新標志物的發現從某種程度上解決了這一問題。新型前列腺癌抗原3（PCA3）是一種前列腺癌組織中過表達的非編碼RNA，該基因特異性表達于前列腺癌細胞，在正常前列腺及增生前列腺細胞中不表達或僅少量表達，在其他腫瘤組織中也不表達。PCA3可在按摩前列腺后的尿液中檢測到，前列腺穿刺陽性患者的PCA3表達量高于陰性患者，并且其表達量不受前列腺體積和前列腺炎的影響。聯合檢測尿中PCA3和TMPRSS2-ERG融合基因、PCA3結合磁共振光譜成像和PCA3結合動態對比增強磁共振檢查可提高前列腺癌診斷的準確率。

直腸超聲檢查已成為臨床診斷前列腺癌的有效方法。但部分前列腺癌與前列腺增生有相似的聲像圖表現，臨床上在直腸指檢、血清PSA和直腸超聲檢查的基礎上，應用超聲引導下前列腺穿刺活檢以增加前列腺癌的檢出率。對于首次前列腺活檢，最少穿刺點數應為10點，最大穿刺點數不超過18點，對前列腺穿刺陰性，臨床又不能排除前列腺癌的患者，可在首次穿刺后3~6月重復穿刺。重復穿刺的適應證為：首次穿刺陰性，但血清PSA持續大于10 ng/μl，或PSA進行性升高；血清PSA在4~10 ng/μl，游離PSA與總PSA比值或PSA密度值異常、直腸指檢或直腸超聲有異常發現；對首次發現高級別前列腺上皮內瘤、不典型小腺體增生也需行重復穿刺。前列腺穿刺可經會陰途徑和經直腸途徑進行，對首次穿刺陰性的患者，采用飽和穿刺活檢檢出的前列腺癌比例較高。近年來的研究提示：磁共振引導下的前列腺穿刺活檢可減少活檢的盲目性，并且可穿刺到更多的腫瘤組織；而前列腺實時組織彈性成像能顯著提高穿刺陽性針數的比例；前列腺穿刺的新輔助技術—Navigo系統和C-TRUS/ANNA系統可提高活檢的精確性，而PCA3、前列腺健康指數和PSA同源異構體p2PSA可用于預測前列腺重復穿刺的結果。

3 前列腺癌治療

前列腺癌的治療方法很多，包括主動監測（觀察等待）、前列腺癌根治術、近距離照射治療（放射性粒子植入）、體外放射治療、內分泌治療、化療、冷凍治療、高能聚焦超聲等局部治療方法，以及骨轉移治療、疼痛治療等。臨床上須根據患者年齡、全身情況、腫瘤的分期、分級等選擇不同的治療方法和方案。

與其他惡性腫瘤相比，前列腺癌是一種發展緩慢的疾病。臨床上根據患者的血清PSA值、腫瘤的Gleason評分以及臨床分期，將前列腺癌分為低危、中危、高危3類。主動監測（觀察等待）治療是指嚴密監測前列腺癌的進程，定期隨訪觀察患者，在出現疾病進展或臨床癥狀明顯時給予相應治療，主要適用于低危前列腺癌患者以及晚期患者中強烈要求避免治療帶來的不良反應者，患者每1~3個月隨診一次，隨訪項目包括直腸指檢、血清PSA、患者的臨床癥狀和B超、磁共振等影像學檢查。荷蘭學者Bul等分析ERSPC研究中345例接受主動監測并隨訪12年的低危與中危前列腺癌患者后發現，患者的疾病特異性生存率達到99%和95%，提示中、低危前列腺癌患者接受主動監測治療的轉歸良好。PIVOT研究顯示，與主動監測相比，根治手術并沒有顯著降低低危前列腺癌患者的總死亡率和腫瘤特異性死亡率。而SPCGS4研究提示，與主動監測相比較，根治手術能夠降低局限性前列腺癌患者的總死亡率和腫瘤特異性死亡率，但患者面臨較多的手術并發癥影響（ED、排尿問題、抑郁焦慮等）。因此，在低危前列腺癌患者中，與主動監測相比，根治性手術似乎并無明顯優勢；而對于篩查中發現的中低危前列腺癌患者，選擇密切觀察等待還是根治性手術治療，目前仍無定論。

前列腺癌根治術主要用于可能治愈的前列腺癌患者，即腫瘤應局限于前列腺、尚未穿透包膜、尚未發現區域淋巴轉移或遠處轉移的患者，手術適應癥不僅要考慮腫瘤的臨床分期，還要考慮患者的健康狀況和患者的預期壽命（一般要求預期壽命大于10年者），70歲后伴隨年齡的增加，手術并發癥和死亡率亦會相應增加。手術方式包括傳統的經會陰、經恥骨后（逆行法、順行法）開放根治性前列腺切除術，以及近年來發展起來的腹腔鏡前列腺癌根治術，機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術。近年來的研究顯示，可采用原位熒光技術，術中顯示腫瘤、組織切緣與盆腔淋巴結，以減少組織切緣陽性率、減少術后復發，同時有助于淋巴結清掃。對于在行根治性前列腺切除術中發現精囊侵犯的患者，術后內分泌治療聯合放療可最大限度地控制患者的術后生化復發率，但對根治性前列腺切除術后發現淋巴結陽性的患者，補救性放射治療并不能降低患者生化復發的可能性。

放療是前列腺癌的根治性治療手段之一，適合于臨床T1-4、N0-1、M0期前列腺癌的治療。放療和手術都是T1-T2期前列腺癌的重要治療手段，放療聯合內分泌治療是局部晚期前列腺癌的標準治療手段，放療是晚期或轉移性前列腺癌的姑息治療手段。放療包括外照射和近距離照射，外照射包括常規照射、三維適形放療和調強適形放療等。近距離照射適用于預后良好的局限早期前列腺癌治療，有研究提示，近距離放療對低危前列腺癌的生化復發控制療效最佳。在前列腺癌根治術后，若病理提示為T3-T4期、腫瘤侵犯精囊、切緣陽性和患者術后PSA持續升高，可通過放療控制疾病進展。

前列腺癌內分泌治療的內容主要包括：去勢、全雄阻斷治療、間歇性內分泌治療、雄激素撤退綜合征、根治術前新輔助治療、輔助內分泌治療、二線內分泌治療、即刻治療或延遲治療、持續性雄激素抑制、非甾體類抗雄激素藥物的單一治療。內分泌治療已應用于各期前列腺癌，作為單一、輔助及新輔助治療方法，是目前前列腺癌治療領域中研究最多、但結論最不統一的部分。研究顯示，前列腺根治術前新輔助內分泌治療與陽性手術切緣率的降低相關，新輔助內分泌治療后，Gleason評分仍然是前列腺根治術后全身復發的預測因素；對于前列腺癌根治術或外照射放療后生化復發的前列腺癌患者，間歇性雄激素剝奪治療開始后的首個無治療間期短以及Gleason評分高與癌癥特異性生存更差顯著相關；前列腺癌根治術后輔助內分泌治療高危前列腺癌，即使在考慮合并疾病的狀態下（心血管疾病、腦血管疾病、充血性心衰、周圍血管疾病和/或既往心肌梗塞），對總生存期也無負面影響。間歇性內分泌治療可提高患者治療間歇期的生活質量、減少治療費用，但對疾病進展和生存時間無明顯影響。

內分泌治療對于初期前列腺癌患者而言，療效明顯，但經過18~24個月后，多數患者會進展為雄激素非依賴性前列腺癌，而在經過二線激素治療后無效或治療過程中病變繼續進展的前列腺癌稱為激素難治性前列腺癌。多西他賽聯合潑尼松是治療激素難治性前列腺癌的一線治療方案，盡管卡巴他賽于2010年獲得FDA批準上市，但目前尚無標準的二線治療方案。以細胞信號傳導通路、腫瘤新生血管、增殖、凋亡和免疫調節為靶點的治療新藥正逐漸步入臨床，包括抗腫瘤新生血管抑制劑沙利度胺、貝伐單抗、酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼；以人表皮生長因子受體為靶點的吉非替尼；內皮素受體拮抗劑阿曲生坦；抗原負載的自體樹突狀細胞疫苗Sipuleucel-T；CYP17抑制劑阿比特龍等。隨著對上述藥物臨床療效研究的不斷深入，激素難治性前列腺癌的治療有望獲得可喜的治療前景。

[1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): 277-300.

[2] 孫穎浩. 前列腺癌診治進展[J]. 上海醫學, 2011, 34(7): 487-488.