腦默認模式網絡學說及其在精神障礙中的研究進展

王穎嬋 劉登堂

腦默認模式網絡學說及其在精神障礙中的研究進展

王穎嬋 劉登堂

大量的結構功能影像研究已經證實，多種精神障礙患者在靜息狀態下即存在一定的腦結構和腦功能異常，尤其是“默認網絡”的提出及對其在精神障礙中的作用研究得到了廣泛的關注。本文就有關默認網絡學說及其在幾種常見精神障礙中的研究進展作一綜述。

默認網絡 靜息態 功能磁共振 精神障礙

“默認模式網絡(default-mode Network，DMN)”的概念是由Marcus Raichle于2001年提出的［1］。近年來，關于默認網絡的功能影像學研究得到了較大的發展，也有越來越多的研究者探索臨床疾病與腦默認網絡異常之間的關系。本文簡要介紹DMN的相關概念、目前的研究分析方式，并對DMN在常見精神障礙中的研究進展做一綜述。

1 默認網絡學說介紹

1.1 相關概念及默認網絡特點介紹 “默認模式網絡”是 Raichle基于正電子發射型計算機斷層顯像(PET)及功能性磁共振(fMRI)的研究下提出的，在此簡要介紹學說涉及的重要概念及默認網絡的主要特點。

“靜息態”(resting state)：1995年由Biswal提出，指的是相對于任務態的非任務狀態。現已有研究表明，大腦在靜息狀態下存在部分腦區處于自發持續激活狀態，提示這些腦區在靜息時也在處理重要的功能信息。DMN的一大特性即是該網絡腦區在靜息狀態就存在主動活動，執行特定功能，而在任務指向活動時反而表現受到抑制。

激活(activation)與負激活(deactivation)：腦激活一般是指相關腦區神經元活動隨著特定任務的出現而出現局部腦組織血流增加以及伴隨血氧水平變化。DMN的特點為在靜息狀態下腦區處于“激活”狀態，而在任務狀態下特定腦區反而出現功能活動的下降，即“負激活”。負激活可分為任務依賴性負激活(taskdependent decrease)和非任務依賴性負激活(taskindependent decrease)。DMN的特性為其相關腦區的負激活是非任務依賴性的，即在不同任務刺激下，這些特定腦區均出現負激活，且隨著任務難度的提高而出現負激活的增強［1］。

BOLD信號(Blood OxygenLevel Dependent，BOLD)：由S.Ogawa等［2］發現的BOLD效應，指的是血氧水平依賴性改變使磁共振信號發生改變的效應，是BOLD-fMRI成像的基礎。當腦神經元活動時，活動區的毛細血管床和靜脈血氧合血紅蛋白量多于非活動區，即活動區的信號強度高于非活動區的信號強度。BOLD效應直接反映的是腦神經活動所引起的局部血流和代謝變化。許多研究者發現DMN特定腦區在任務狀態下BOLD信號反而出現降低，且這些區域的BOLD信號的低頻振幅呈現一致性和動態相關［3，4］，并且隨著年齡的增長，這種自發低頻信號活動逐漸趨于成熟［5，6］。1.2 默認網絡定位及其功能 Shulman首先通過PET發現某些腦區存在非任務依賴性負激活，這些腦區包括：扣帶回后部、楔前葉、左側及右側下小葉、左額葉背外側、左額下回外側面、左顳下回、前額葉中部腹側及背側腦區以及右側杏仁核等共9個主要腦區［7］。Gusnard與Raichle等［8］根據解剖位置的不同將DMN結構分成四個部分：(1)中后部腦皮層區：主要包括后扣帶回、楔前葉、胼胝體部;(2)側后部腦皮層區：主要包括Brodman分區中雙側的頂下小葉、顳葉及枕葉等; (3)前額葉腹內側皮層：此區在處理內外環境信息及情感體驗上具有重要功能;(4)前額葉中背側皮層：與自發思維的產生密切相關。2003年Greicius等［4］基于fMRI的研究結果與之前Shulman等［7］的極為一致，并認為后扣帶回起著最關鍵的作用。默認網絡具體功能究竟如何，目前尚未完全明確。但根據現有研究認為可能具有以下功能：監測外界環境與維持自我意識［9］、產生自發性思維［10］，對情景記憶、認知、情緒的加工［11］等。

2 默認網絡的研究分析方法

2.1 功能磁共振(fMRI) 自2001年默認網絡學說提出以來，基于fMRI對人腦默認網絡的研究已發展出多種分析方法，最為常見的是基于功能連接的方法。功能連接定義為兩個空間上遠離的腦區具有時域相關性。一般選擇一個或幾個體素作為種子區(感興趣區)，如有腦區與“種子”腦區顯示出高度時域一致性，則認為這些腦區與“種子”腦區共同構成了一個與某功能相關的網絡。在做默認網絡分析時，一般會選擇在不同任務狀態下均為負激活的腦區作為種子區(如選擇前額葉、后扣帶回等)，通過計算種子區與全腦每個體素間BOLD信號時間序列的相關性來提取整個默認網絡。其他常用的方法還有等級聚類法、獨立成分分析、基于局部一致性、低頻振幅波動方法，以及最近興起的基于 Granger因果檢驗方法、動態因果模型等［12～15］。

2.2 電生理學(EEG) 盡管BOLD-fMRI成像在腦網絡研究中已經得到較為廣泛的應用，但仍未明確網絡連接異常與神經元活動之間的關系。神經元活動中的血流動力學和電生理信號之間可能存在一定程度的不一致性［16］。相比較fMRI的高空間分辨率，EEG具有高時間分辨率的特點，在分析神經元自發低頻活動產生的電生理信號上具有明顯的優勢。目前已發現默認網絡的電活動位于腦電波的基本波段，尤其是屬于低頻慢波。Chen等［17］將一組具有區域特異和頻率特異的電活動定義為“默認網絡電波(EEG-DMN)”。鑒于BOLD和EEG信號之間可能的不一致性，有人提出了結合fMRI與EEG技術來同時記錄默認網絡活動的方法，EEG-fMRI允許經驗上的BOLD與EEG之間的重疊與失調，不失為記錄DMN電活動的一個好方法［18］。2.3 腦磁圖(MEG) 是一種對腦內產生的極其微弱的生物磁場信號進行探測的腦功能圖像檢測技術。通過腦磁圖技術可以很好地把包括低頻振蕩在內的DMN活動記錄下來。腦磁圖作為直接對神經元活動進行探測的工具具有很好的時間和空間分辨特性。已有少數研究者開展靜息態的腦磁圖記錄，為腦磁圖記錄DMN活動研究打下基礎［19］。

2.4 彌散張量成像(DTI) 是一種新型磁共振技術，能夠測量白質纖維束的走行方向和結構完整性，從而說明皮層之間解剖連接是否存在異常。現有研究者采用兩技術相結合探究精神障礙患者默認網絡功能異常與解剖結構上的關系［20，21］。研究功能結構相關性以及兩種成像方式結合分析，可能會有助于我們更好地了解各種腦功能異常的發生機制。

3 DMN在精神障礙中的研究進展

目前已發現許多精神障礙的產生存在默認網絡連接上的異常。現已知做過腦默認網絡研究的神經精神疾病有：阿爾茨海默病、精神分裂癥、癲癇、帕金森病、自閉癥譜系障礙、抑郁癥、焦慮癥、強迫癥、兒童注意缺陷與多動障礙、創傷后應激障礙、酒精依賴、藥物成癮、青少年網絡成癮等。本文簡要介紹DMN在幾個常見精神疾病中的研究進展。

3.1 阿爾茨海默病(AD) 關于DMN連接功能的老化與認知功能異常，尤其是工作記憶方面的關系，越來越得到研究者的重視。Greicius等［22］研究提示AD患者的DMN活動明顯低于健康老年人，特別是后扣帶回和內側顳葉(尤其是海馬)，這些部位的連接失調可能是導致記憶等功能下降的原因。一項大型研究(N =764)以PET、sMRI(structure MRI，結構磁共振)與fMRI數據比較了AD患者和青壯年組靜息態和工作記憶任務期間的DMN活動數據，發現AD組靜息態下DMN區的BOLD信號較青年組明顯衰減，而DMN的功能區出現淀粉樣蛋白沉積與AD患者呈正相關［23］。Lorenzi M等［24］研究發現美金剛治療中重度AD患者6個月后癥狀的好轉與靜息態DMN功能連接的改善尤其是楔前葉區域的功能活動有關。越來越多的證據顯示對DMN腦區的相關研究，將對AD、認知障礙患者及可能患上AD的風險人群提供一個臨床鑒別手段。

3.2 精神分裂癥 多數研究認為精神分裂癥患者靜息狀態下DMN腦區功能存在明顯增強［25，26］，并認為增加的功能活動與精神分裂癥癥狀相關［26］。Bluhm等［27］發現精神分裂癥患者的DMN區域內后扣帶回、外側頂葉、前額葉內側和小腦的自發低頻活動相關性明顯下降，后扣帶回的功能連接與精神分裂癥的陽性和陰性癥狀相關。Jang JH等［28］進行的一項遺傳影像學研究認為，默認網絡功能連接異常具有精神分裂癥高風險遺傳意義，前扣帶皮層和楔前葉的功能障礙可能與精神分裂癥的遺傳危險有關。精神分裂癥患者的妄想、內向性思維、思維破裂等癥狀與自發性思維有密切關系，而自發性思維與默認網絡的活動程度有關［10］，因此理論上可以認為默認網絡水平與精神分裂癥發病之間存在一定的聯系，有待進一步開展這方面的深入研究以明確兩者間的關系。

3.3 抑郁癥 Drevets［29］首先發現抑郁癥患者從左腹外側前額葉皮質到內側前額葉皮質表面的區域和杏仁核的腦血流量增加，而且在研究中發現只有在抑郁發作期才有上述表現，在緩解期則未觀察到。Anand等［30］發現抑郁癥患者前扣帶回與邊緣系統(杏仁核、蒼白球和丘腦)間功能連接降低，雙側前額中部與楔前葉、雙側后扣帶回與前額中部、右后扣帶回與楔前葉、雙側前扣帶回腹側與前額中部的功能連接減低，抑郁癥患者靜息態DMN腦區間的連接效能存在異常。Greieius等［31］報道抑郁癥人群中默認網絡的膝下扣帶回功能連接增加。國內陸續有人做過抑郁癥治療前后的fMRI研究，認為經治療后默認網絡部位BOLD信號普遍升高［32］。近年我國有研究者發現首發未服藥抑郁癥患者的默認網絡呈現前部升高后部降低的模式：即背部額內側回、腹部額內側回和腹部前扣帶回功能

連接升高，楔前葉和后扣帶回、角回功能連接減低［33］。目前抑郁癥DNM報道的部位不盡相同，但根據默認網絡學說理論來看，抑郁癥的DMN異常可能集中在前額葉、扣帶回、海馬等部位。

3.4 注意缺陷與多動障礙(ADHD) 兒童ADHD主要表現為長時間持續的注意力不集中、沖動控制差和活動過度。Tian等［34］首次報道了用靜息態功能連接的方法對兒童患者進行研究，顯示患者DMN腦區的背外側前扣帶回與其他腦區的功能連接明顯增強，提示其自控能力存在異常情況。與之不同的是，Castellanos［35］報道了成人ADHD中背外側前扣帶回與楔前葉的功能相關性下降，對此我國研究者也有類似的報道，SUN L等［36］研究發現成人ADHD及正常兒童存在默認網絡背側前扣帶回皮層功能活動下降，而此特點不存在于兒童ADHD患者。Uddin等［37］一項對網絡同質性研究發現，默認網絡尤其是楔前葉存在同質性下降，并認為就目前的研究來看，多動癥可能與額葉-紋狀體-小腦異常通路有關，DMN功能連接的改變引起了相關的注意缺陷、工作記憶障礙。

3.5 自閉癥 有研究者認為靜息狀態下的DMN激活程度下降是自閉癥的主要特征，且其癥狀發生在靜息狀態下要多于活動時刻［38］。但也有人報告自閉癥患者與對照組靜息狀態下 DMN活動并無明顯差異［39］。有研究發現自閉癥患者在靜息狀態下DMN連接功能下降，尤其是內側前額葉皮質和左側角回，但在任務激活網絡功能未見異常，且兩網絡之間缺乏反相關性［40］。綜合現有的研究認為，自閉癥的靜息態DMN功能連接下降，而其任務激活網絡表現正常，兩者之間缺乏反相關性，表明這些網絡間可能存在轉換失衡，這些功能上的失調會表現在處理自我與他人的關系上。

3.6 成癮行為 成癮行為主要涉及腦內的犒賞系統，包括杏仁核、尾狀核、海馬、伏核、前額葉和腹側被蓋區等。Hong等［41］對尼古丁成癮者的研究顯示其成癮的程度與扣帶回和紋狀體環路網絡活動成負性相關。Gu等［42］對可卡因成癮者與對照組進行分析，發現前額葉中部、后扣帶回等腦區的功能連接存在顯著差異。Qin等［43］對青少年網絡成癮的靜息態fMRI研究發現腦默認網絡與正常對照組存在差異，信號降低的腦區包括右側海馬旁回、右側舌回、左側腦島、右側中央后回和左側頂下小葉。

4 結語

人腦在靜息狀態下仍進行著功能活動的這一發現具有重要意義，目前已知DMN異常與精神障礙的產生具有密切的關系。在今后的研究思路上，我們可以跟蹤研究同一種精神疾病不同發展階段的DMN功能情況、采用功能成像與結構成像相結合的研究方式、應用多模態功能影像學方法探索DMN與激活網絡之間的轉換、與遺傳研究及藥物治療相結合等。對DMN功能的探索，能否進一步對精神障礙的病因機制、治療機制做出解釋，有待我們今后開展更深入的研究。

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R749

A

1009－7201(2012)－04－0314－04

200030，上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心

劉登堂，副教授，碩士生導師，E-mail:erliu110@126.com

2012－05－21)