局限期食管小細胞癌20例治療臨床分析

吳敬勛 葉煌陽 張映紅 呂曉君

原發性食管小細胞癌(primary esophageal small cell carcinoma，PESC)是一種臨床少見的惡性腫瘤。于1952年由Mckeown等首次報道[1]，其高度惡性，局部復發及遠處轉移率高，預后極差。近年來發病率似有增加，但尚未形成統一規范的治療方案。本研究收集2004年6月至2012年2月廈門大學附屬第一醫院收治的20例局限期PESC的臨床資料，對其進行回顧性分析，總結其治療方式對治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究共納入2004年6月至2012年2月廈門大學附屬第一醫院收治的20例原發性局限期食管小細胞癌，并對其進行回顧性臨床分析。

1.2 診斷標準 病理診斷標準:細胞形態為小圓形或梭形，形態較一致，核深染，胞漿少，排列成片狀、巢狀，電鏡下可見細胞內有神經內分泌顆粒。免疫組化作為補充診斷，以突觸素(Syn)、嗜鉻蛋白A(CgA)或神經元特異性烯醇化酶(NSE)的抗體為神經內分泌標記。此外患者均經系統檢查，排除其他部位來源可能。

1.3 分期標準 對于收治的食管小細胞癌患者，依據美國退伍軍人肺癌研究組(Veterans'Administration Lung Study Group，VALSG)分期標準分為局限期(1imited disease，LD)和廣泛期(extensive disease，ED):LD指腫瘤局限在食管或食管周圍，無淋巴結轉移或有區域淋巴結轉移(相當于任何T、任何N、M0);ED指腫瘤于局限期范圍以外(如肝、骨、遠處淋巴結轉移，相當于任何T、任何N、M1)。對于入組的局限期患者進一步根據2010年美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期系統進行分期。

1.4 治療方法 治療手段包括手術、放射治療、化學治療。治療模式為單一治療和綜合治療。綜合治療指使用一種以上的治療方式進行的治療，局部治療指放療或手術治療。

1.5 隨訪 所有患者隨訪至2012年9月30日。無進展生存(PFS)指從確診之日開始到腫瘤進展或死亡的時間。生存時間(OS)為確診之日至死亡的時間。

1.6 統計學方法 應用統計軟件SPSS 13.0進行統計分析，生存率計算采用Kaplan-Meier法，顯著性檢驗采用log-rank法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

2.1.1 一般資料 全組20例患者，男18例，女2例，男女比例為9∶1，年齡44～76歲，中位年齡59.5歲。有吸煙史10例，有飲酒史6例。20例患者東部腫瘤協作組體能狀況評分(ECOG評分)均＜2分。

依據VALSG分期標準，本組20例患者均為局限期(LD)。依據2010年AJCC/UICC的TNM分期系統進行分期:ⅡA期1例，ⅡB期3例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅢC期11例。所有患者入組前未接受任何抗腫瘤治療，治療前或術后病理均證實為食管小細胞癌。

2.1.2 原發部位 根據影像學檢查、胃鏡檢查和術后病理確定病變位置。病變位于食管中段12例(60.0%)，食管下段7例(35.0%)，食管上段1例(5.0%)。

2.1.3 病理 單純小細胞癌17例(85.0%)，混合型3例(15.0%)，其中混有小部分鱗癌2例，混有小部分腺癌1例。有淋巴結轉移16例(80.0%)。

2.1.4 治療 20例患者中，接受單一手段治療者7例，其中5例接受“單純手術治療”，2例接受“單純化療”。接受兩種手段治療者7例，其中接受“手術+術后輔助化療”者4例，接受“同步放化療”者3例。接受三種手段綜合治療者6例，其中接受“手術+術后同步放化療”者3例，接受“術前新輔助化療+手術+術后輔助化療”者1例，接受“新輔助化療+手術+術后同步放化療”者1例，接受“同步放化療+手術”者1例。

20例患者中有15例接受手術治療，手術切除率100%，手術方式采用經左胸一切口4例;經右胸/上腹二切口6例;經右胸/左頸/上腹三切口5例。術中常規行胸腹二野淋巴結清掃，15例患者共清掃出247枚區域淋巴結，其中80枚淋巴結有轉移;12例(12/15，80.0%)患者有區域淋巴結轉移。手術患者均行根治性切除。術后發生肺部感染1例，食管胃吻合口瘺1例，術后出血1例，3例患者均治愈出院。

本研究所有患者中有15例接受化學治療(包括術前新輔助化療、放療中同步化療或術后輔助化療)，其中8例為放療中同步化療，其余均為圍術期化療。所采用的化療藥物包括卡鉑、順鉑、依托泊苷、氟尿嘧啶。以順鉑聯合依托泊苷方案(EP方案)最為常見，占66.7%(10/15)。

本組20例患者中有8例接受放射治療，接受放射治療的患者均接受了同步化療。放射治療采用用60Co或6 MV-X線直線加速器，中位放療劑量53 Gy(40～62 Gy)。

2.2 生存分析

2.2.1 生存情況 全組隨訪截至2012年9月30日，隨訪時間1.3～36.8個月，平均隨訪時間15.0個月。20例患者中15例死亡，5例生存，中位無進展生存(PFS)5.7個月(3.9～7.5個月，95%CI)，中位生存(OS)16.1個月(9.3～23.0個月，95%CI，圖 1)。

圖1 20例局限期原發性食管小細胞癌患者的生存曲線

2.2.2 治療方式對生存的影響 本研究中，接受一種治療手段(“單純手術”或“單純化療”)、兩種治療手段(“手術+術后輔助化療”或“同步放化療”)和接受三種治療手段(“手術+術后同步放化療”、“新輔助化療+手術+術后輔助化療”、“新輔助化療+手術+術后同步放化療”或“同步放化療+手術”)的患者分別獲得了5.8個月/16.1個月、11.2個月/13.9個月、8.6個月/16.6個月的無進展生存/總生存，但接受治療手段的多寡對PFS及OS無顯著影響(P=0.27＆P=0.74)。

在具體治療手段上，只有化學治療影響了患者無進展生存，即15例曾接受化學治療(術前新輔助化療、放療中同步化療或術后輔助化療)的患者的PFS顯著高于未接受化學治療的患者(9.9個月vs 3.7個月，P=0.02，圖2)，但化療與否并不影響OS。是否接受手術治療或放射治療，既不影響PFS也不影響OS。

圖2 曾接受化療和未接受化療的

局限期原發性食管小細胞癌患者PFS比較

3 討論

小細胞癌大多原發于肺內，發生于肺外者僅5%左右，消化道中以食管小細胞癌最多見[2]。原發性食管小細胞癌發病率低，約占食管癌的1%～2.8%[3]。原發食管小細胞癌的病因尚不清晰。對其起源于仍有爭議，部分學者認為其起源于食管黏膜內基底層或黏膜下腺體的神經內分泌細胞(APUD細胞)。尤其是食管遠端存在著APUD細胞，故小細胞癌多發于食管中、下段。Casas等[4]報道的199例患者中，病變位于食管胸下段占48.0～56.0%，胸中段占40.0～45.5%，不足5%位于胸上段。本組患者病變位于胸中下段者占95.0%(19/20)，胸上段僅占5.0%(1/20)，與文獻報道相近。亦有部分學者認為食管小細胞癌細胞起源于多能干細胞，故小細胞癌細胞成分中可混有腺癌或鱗癌，混合型所占比例最高可達 37%[5]。

原發性食管小細胞癌尚無標準分期系統，故多參照VALSG分期分為局限期和廣泛期。本研究為進一步區分局限期患者，在VALSG分期基礎之上，引入2010年美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期系統進行分期。

在治療方面，由于原發食管小細胞癌發病率低，缺乏大樣本的隨機對照研究結果，目前亦多借鑒小細胞肺癌的治療模式，對于廣泛期患者，以化學治療為主，目前沒有太大爭議。但在局限期食管小細胞癌患者的處理上與肺小細胞癌尚存在差異。

目前局限期食管小細胞癌的治療多采用手術治療結合放療、化療等手段在內的綜合治療。1989年Walker等報道了2例原發性食管小細胞癌并指出手術是局部控制的最佳手段，但作為系統治療仍需聯合化療[6]。Diana總結了1944～1997年美國MD Aderson Cancer Center收治的8例食管小細胞癌的資料，其中6例局限期患者分別采用了單純放療及綜合治療，6例患者中位生存15.5個月。其同時認為對于局限期的食管小細胞癌患者，綜合治療中應充分考慮根治性的手術[7]。Casas等[4]總結的 199例食管小細胞癌中，局限期患者中位生存時間為8個月，其提出局部治療結合化療應作為局限期非小細胞食管癌的標準治療。在國內，朱江等[8]報道了50例PESC的綜合治療，其中手術聯合化放療的中位生存時間16個月，明顯優于單純手術組的11個月。宋巖等[9]報道46例局限期PESC患者單純手術中位生存期9.0個月，低于52例行術后輔助治療PESC患者的13.4個月(P=0.029)。呂紀馬等[10]總結了126例食管小細胞癌，提出腫瘤兩期分期和是否接受化療是全組患者的獨立預后影響因素，而對于手術組患者，術后TNM分期和是否接受化療是其的獨立預后影響因素。因此認為對食管小細胞癌患者，即使是在早期，也應選擇以化療為基礎的綜合治療，這與相關文獻的結論相符[4，11-16]。與之相似，本研究中20例局限期食管小細胞癌患者治療結果顯示化學治療延長了患者的無進展生存，與既往研究類似;但不影響總生存，考慮與患者腫瘤復發或進展后的姑息治療情況、樣本量較少及抽樣誤差有關。由于發病率低，研究較少，對于食管小細胞癌化療的時機、方案、劑量、周期等細節問題，目前尚無定論，習慣上仍參考并延用小細胞肺癌的標準治療方案。是否有新方案可以采用，仍待進一步研究證實。

綜上所述，食管小細胞癌是一種惡性程度高的腫瘤，即使局限期疾病，其復發率及遠期預后仍不理想，目前尚無標準治療模式。包含了化學治療的綜合治療可能是一種值得進一步探討和推薦的治療方式。為指導臨床工作，亟待開展隨機、對照研究以進一步明確綜合治療在該病治療中的地位。

[1]MCKEOWN F.Oat-cell carcinoma of the oesophagus．J Pathol Bacteriol，1952，64(4):889-891．

[2]Linan PA，Milla SA，Abad ZJM，et al.[Oat-cell carcinoma of the esophagus:presentation of two cases and literature review]．Rev Esp Enferm Dig，2007，99(7):415-419．

[3]Brenner B，Tang LH，Klimstra DS，et al.Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract:a review．J Clin Oncol，2004，22(13):2730-2739．

[4]Casas F，Ferrer F，Farrus B，et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus:a review of the literature with emphasis on therapy and prognosis．Cancer，1997，80(8):1366-1372．

[5]Brenner B，Shah MA，Gonen M，et al.Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract:a retrospective study of 64 cases．Br J Cancer，2004，90(9):1720-6．

[6]Walker SJ，Steel A，Cullen MH，et al.Treatment of oesophageal small cell carcinoma by combined chemotherapy and surgical resection:report of two cases and review of published cases．Thorax，1989，44(9):751-752．

[7]Medgyesy CD，Wolff RA，Putnam JB Jr，et al.Small cell carcinoma of the esophagus:the University of Texas M.D.Anderson Cancer Center experience and literature review．Cancer，2000，88(2):262-267．

[8]朱江，何金濤，李強.50例原發性食管小細胞癌的臨床特點和綜合治療．中國腫瘤臨床，2007，34(8):444-446．

[9]宋巖，王綠化，赫捷，等.151例食管小細胞癌的治療與預后分析．癌癥:英文版，2009，28(3):303-307．

[10]呂紀馬，梁軍，王金萬，等.126例小細胞食管癌的臨床分析．中華腫瘤雜志，2009，31(2):121-125．

[11]Huncharek M，Muscat J.Small cell carcinoma of the esophagus.The Massachusetts General Hospital experience，1978 to 1993．Chest，1995，107(1):179-181．

[12]王永崗，張汝剛，張大為.原發性食管小細胞未分化癌．中華腫瘤雜志，1999，21(3):227．

[13]Bennouna J，Bardet E，Deguiral P，et al.Small cell carcinoma of the esophagus:analysis of 10 cases and review of the published data．Am J Clin Oncol，2000，23(5):455-459．

[14]Matsumoto M，Natsugoe S，Nakashima S，et al.Biological evaluation of undifferentiated carcinoma of the esophagus．Ann Surg Oncol，2000，7(3):204-209．

[15]Nemoto K，Zhao HJ，Goto T，et al.Radiation therapy for limitedstage small-cell esophageal cancer．Am J Clin Oncol，2002，25(4):404-407．

[16]Hudson E，Powell J，Mukherjee S，et al.Small cell oesophageal carcinoma:an institutional experience and review of the literature．Br J Cancer，2007，96(5):708-711．