顱內支架與藥物聯合治療對急性腦梗死后凝血纖溶的影響

楊華清

長期以來臨床上采用的藥物抗栓治療和顱內-顱外搭橋手術對顱內大動脈粥樣硬化性狹窄尤其是中、重度狹窄者治療效果不理想。本研究以血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平為檢測指標，初步觀察顱內支架與藥物聯合治療對腦梗死急性期患者體內凝血纖溶的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月-2012年1月筆者所在科收治的急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者24例為研究對象，按照治療方法的不同分為支架藥物組10例，其中男5例，女5例；單純藥物(阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀)組14例，其中男9例，女5例。所有研究對象滿足以下條件：年齡18～75歲；無嚴重房室傳導阻滯和病竇綜合征；無嚴重感染；一年內無外傷、手術史；無活動性出血病史；無造影劑過敏；一月內未服用華法令等影響凝血纖溶功能的藥物；無嚴重心、肝、腎功能不全。記錄所有患者年齡、性別、血壓、血糖等資料。

1.2 納入、排除標準 納入標準：符合1995年中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議規定的腦梗死診斷標準并均經頭顱CT或MRI證實[1]；病程在3 d之內；至少具有一項動脈粥樣硬化危險因素；腦血管DSA證實顱內大動脈(頸內動脈顱內段、大腦中動脈M1段)狹窄≥70%(按照WASID測量標準測量)；狹窄病變表面光滑，無潰瘍、血栓或明顯鈣化，患者或家屬簽字同意。排除標準：非動脈粥樣硬化性腦動脈狹窄；伴有其他顱內病變，如顱內出血；短暫性缺血發作者；腦大動脈慢性完全閉塞；狹窄段極度成角；病變嚴重鈣化；大腦中動脈遠端、大腦前動脈或大腦后動脈狹窄或閉塞；神志不清或嚴重腦卒中后神經功能障礙，對造影劑過敏。

1.3 藥物與材料 氯吡格雷：硫酸氫氯吡格雷片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司)。低分子肝素：低分子肝素鈉注射液(重慶道生生化有限公司)。阿司匹林：拜阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)。瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司)。支架：Wingspan支架(美國Boston公司)。檢測儀器：泰安市中心醫院檢驗科生化室設備。試劑：96孔板tPA、PAI-1及vWFELISA試劑盒(上海太陽生物技術有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 治療方案 兩組治療前常規檢查：生化、凝血四項、乙肝六項等；全腦血管DSA檢查。支架藥物組：完善術前評估、術前檢查。3 d內行顱內動脈支架。術前每日予氯吡格雷75 mg，阿司匹林300 mg口服，連續3 d。控制血壓血糖在滿意范圍。術前4 h常規禁食、水，在本院導管室里，靜脈全麻下行全腦血管造影及顱內動脈單個支架置入術，術中常規肝素化(一般5000～8000 U，靜脈滴注)。常規心電監護及必要時行凝血功能監測。采用Seldinger股動脈插管技術穿刺，經0.035in泥鰍導絲插入6 F導引導管。先行全腦血管DSA檢查，在路圖的指導下，先將保護裝置輸送到病變遠端，先使用球囊擴張狹窄段動脈再送入支架，依靠支架的自膨性，使支架緩慢展開，再次DSA檢查，復查造影顯示殘余狹窄小于20%，前向血流良好。回收保護裝置并撤下導引導管。術畢，保留動脈鞘，按常規立即行頭顱CT檢查，排除術中出血，復蘇后，進病房監護。8 h后拔除動脈鞘，完全止血后，再觀察幾分鐘，加蓋敷料，彈性繃帶包扎。拔鞘后立即給予低分子肝素鈉5 KIU皮下注射，1次/12 h，連續3 d，并給予氯吡格雷75 mg/d和拜阿司匹林100 mg/d，口服，維持12周后，停用氯吡格雷，加口服瑞舒伐他汀10 mg/d。單純藥物組：拜阿司匹林100 mg/d；氯吡格雷75 mg/d，維持12周后停用；瑞舒伐他汀10 mg/d。對兩組患者均給予常規對癥、支持治療。

1.4.2 目標抗原檢測 采集兩組所有研究對象入院后第1天和第7天早晨7:00空腹靜脈血標本2 ml，1 h內離心(3000 r/min，10 min，20 ℃)分離血漿，取上層血漿分裝入0.5 ml EP管中，按采集日期先后編號，放入低溫冰箱-70 ℃保存待檢。抗原檢測采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測每例研究對象治療前后血漿tPA、PAI-1及vWF水平。

1.5 統計學處理 數據以SPSS 13.0軟件包進行統計分析，計量資料以(x-±s)表示；采用t檢驗，率的比較采用字2檢驗，檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間一般情況比較 本研究中支架藥物組10例患者支架放置后觀察期內未出現高灌注綜合征、支架內血栓形成、腦內出血等并發癥。以上指標兩組間術前對比差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組間基線條件

2.2 組間血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平對比 治療前所測血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平兩組間比較差異無統計學意義(P=0.111、0.221、0.212)；治療后支架藥物組血漿PAI-1濃度稍降低，tPA及vWF水平均較治療前升高，單純藥物組血漿tPA、PAI-1和vWF水平治療后均較治療前升高；治療后支架藥物組與單純藥物組相比，血漿tPA濃度顯著高于后者(P=0.000)，血漿PAI-1濃度顯著低于后者(P=0.048)，血漿vWF含量著高于后組(P=0.000)；以治療前后血漿tPA、PAI-1和vWF水平變化量進行組間比較，支架藥物組與單純藥物組相比差異均具有統計學意義(P=0.000)，見表2。

表2 兩組血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平對比(±s)

表2 兩組血漿tPA、PAI-1和vWF抗原水平對比(±s)

tPA(ng/ml)組別PAI-1(ng/ml)vWF(%)治療前 治療后 變化量 治療前 治療后 變化量 治療前 治療后 變化量支架藥物組 (n=10)13.81±1.78 15.99±2.33 2.18±0.56 65.28±11.00 64.44±12.89-0.84±1.89 2.25±0.355 3.77±0.52 1.52±0.17單純藥物組 (n=14)13.89±1.48 14.80±2.42 0.91±0.95 62.85±9.90 68.66±13.28 6.81±3.37 2.14±0.26 2.17±0.43 0.03±0.17 t值 2.262 11.685 88.8599 1.560 4.235 71.237 1.695 112.656 797.456 P值 0.111 0.000 0.000 0.221 0.019 0.000 0.212 0.000 0.000

3 討論

本研究納入研究對象時，排除了患有感染、血液病等干擾抗原檢測疾病的患者，平衡了兩組年齡、性別等研究基線條件。盡量在同一時間點，安靜空腹狀態下采集靜脈血樣，避免了因抗原水平的晝夜節律變化對血漿含量檢測的影響。以上措施均有效控制了三抗原水平的檢測前干擾因素。

癥狀性顱內動脈粥樣性狹窄患者發生繼發性卒中的風險很高。其主要機制為粥樣硬化斑塊表面脫落造成小血管栓塞及狹窄血管局部血栓形成[2-3]。而現有的研究表明，顱內動脈粥樣硬化患者藥物治療的效果不佳。不能有效預防顱內大動脈中、重度狹窄的患者狹窄動脈供血區缺血性卒中的發生及復發。在顱內-顱外搭橋研究中，189例大腦中動脈狹窄的患者隨機分為外科搭橋組和阿司匹林藥物組，經44個月隨訪，搭橋組預后顯著差于藥物組。因此，顱內-顱外搭橋術作為治療顱內動脈狹窄也已基本廢棄。腦動脈支架可以減輕顱內血管狹窄程度，提高缺血區血流供應，在缺血性卒中尤其是動脈粥樣硬化性缺血性卒中的治療及預防中受到廣泛認可和應用[4]。本研究中支架藥物組10例患者均接受了目前一致認同的支架置入術與藥物抗栓治療方案[5]。在一項采用Wingspan支架的前瞻性注冊研究中，再次提示了支架植入有可能降低卒中發生的風險[6]，但其相對于藥物治療的優勢還有待證實。在臨床研究中，即使嚴格聯合應用了抗栓藥物治療，顱內大動脈支架治療也存在術后支架處血栓形成、再次卒中等并發癥。

本研究結果顯示，治療后支架置入者與單純藥物治療者相比，血漿tPA水平顯著高于后者，同時，血漿PAI-1濃度低于后者。血漿中tPA及PAI-1含量增高均可提示纖溶功能低下。行顱內大動脈支架置入術者血漿tPA水平最高，同時，血漿PAI-1水平最低，且與單純藥物者對比差異有統計學意義，提示行顱內大動脈支架置入術的腦梗死患者治療后纖溶活性高于單純藥物治療者。這可能與兩方面原因有關：第一是支架緊貼于斑塊表面，穩定粥樣硬化斑塊。第二是支架與抗凝、抗血小板藥物聯合應用，使得血液中微栓子不易聚集而且能夠及時溶解。以上兩個因素均減少血液中tPA的消耗和PAI-1分泌。

同時本研究結果表明，行支架置入治療后患者血漿vWF含量著高于單純藥物治療者，提示支架置入術對血管內皮有損傷。因此，對行支架置入術的患者，應做到術中手法熟練并且給予抗氧化等保護血管內皮的藥物治療，減少患者術后支架處血栓形成、再次卒中的發生。

綜上所述，通過本文研究表明顱內大動脈粥樣硬化性狹窄引起急性腦梗死者，采用顱內血管支架置入術聯合藥物治療比單純藥物治療更有利于提高患者急性期的血液纖溶活性，有利于患者愈后良好和預防再次血栓形成；同時，顱內血管支架置入術對血管內皮損傷可能是術后再發血栓形成的最主要原因之一。隨著支架性能的改進，以及近年來發展起來的藥物涂層支架，使再狹窄率已經降低到可以被忽略的程度。

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