長期小劑量克拉霉素治療慢性鼻竇炎90例

陳曉燕 涂冬潔 郭喜華 王 琪

(吉林醫藥學院附屬醫院耳鼻喉科，吉林 吉林 132013)

慢性鼻竇炎(CRS)發病機制非常復雜，多種因素參與其中，如細菌和真菌感染、變態反應、超抗原的作用、黏液量和性質的改變、纖毛功能障礙及細菌生物膜的作用等〔1〕。以往治療方法主要以手術為主，藥物為輔;CPOS-2008指南〔2〕推出后，治療重心已由手術改為強調保守治療。小劑量長期(＞12 w)口服大環內酯類藥物治療CRS，已被EPOS-2007〔3〕正式作為一線首選(藥物)推薦。其中，能長期治療CRS證據較明確的是十四元環，克拉霉素是其代表藥物。本文分析克拉霉素治療CRS(不伴鼻息肉)患者的療效。

1 資料與方法

1.1 對象

1.1.1 納入標準 參照CPOS-2008指南〔2〕。(1)癥狀:主要癥狀為鼻塞，黏膿性鼻涕;次要癥狀為嗅覺減退，頭面部悶脹沉重感。四種癥狀中必須有兩種或兩種以上，其中主要癥狀必具其一。癥狀持續超過12 w。(2)體征:鼻內鏡檢查可見鼻黏膜充血、腫脹，中鼻道或嗅裂有黏膿性分泌物;鼻腔未見息肉，但可有竇口鼻道復合體黏膜的息肉樣改變。(3)影像學檢查:鼻竇CT提示竇口鼻道復合體和(或)鼻竇有黏膜增厚、鼻竇腔內可有低密度影像。

1.1.2 臨床資料 按以上納入標準選取2009年6月至2010年12月門診診斷為CRS(不伴鼻息肉)患者90例為研究對象，男59例，女31例，年齡51～74〔平均(54.89±10.52)〕歲。入選標準:通過臨床癥狀、鼻內鏡及鼻竇CT檢查確診為CRS，同時排除存在鼻腔腫物、鼻腔結構異常及治療前半月內出現過CRS急性發作的患者。治療前確認所有患者對大環內酯類藥物無過敏史，肝腎功能正常，且無嚴重心腦血管疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用克拉霉素膠囊250 mg(山東魯抗辰欣藥業生產)，1次/d，連續口服12 w以上;聯合基本治療(鼻用糖皮質激素、黏液促排劑及鼻腔盥洗)。治療期間鼻塞嚴重者可短期輔以鹽酸羥甲唑林噴鼻劑噴鼻，但連續應用不超過1 w。

1.2.2 主觀評估 采用視覺模擬量表(VAS)，將治療前后患者的主觀感受打分。0分代表CRS對患者的生活不構成任何影響，10分代表CRS對患者的生活帶來能想到的最大痛苦。輕度0～3分，中度3～7分，重度7～10分。

1.2.3 客觀評估 患者治療前后進行鼻竇CT檢查，對其結果量化評估，參照 CPOS-2008指南〔2〕，采用 Lund-Mackey評分法將每側鼻竇分成額竇、前組篩竇、后組篩竇、竇口鼻道復合體、上頜竇和蝶竇6個部分。評分標準:①鼻竇:0=無異常，1=部分渾濁，2=全部渾濁;②竇口鼻道復合體:0=無阻塞，2=阻塞;③每側0～12分，總分0～24分。評分＜3為極輕微炎癥，可考慮為正常;3～6為輕度;6～9為中度;≥9為重度。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料進行t檢驗，計數資料進行χ2檢驗。

2 結果

2.1 主觀評估結果 90例CRS患者治療前VAS得分為(8.08±1.43)分，治療12 w后為(3.01±1.02)分，治療前后比較差異顯著(P＜0.01)。

2.2 客觀評估結果 90例CRS患者中，53例患者表現為雙側炎癥，對其治療前后按側進行Lund-Mackey鼻竇CT評分，共有143側。評分正常、輕度、中度以及重度的比例治療前、后差異顯著。治療前Lund-Mackey鼻竇CT評分為(7.43±1.39)分，治療后為(3.20±1.11)分，治療前后比較差異顯著(P＜0.01)。見表1。

表1 Lund-Mackey鼻竇CT評分表〔側(%)，143側〕

2.3 不良事件 所有患者治療期間未發現嚴重不良事件，3例出現惡心、腹脹、輕微腹痛，1例患者出現輕微頭昏，經口服藥物對癥處理后癥狀消失。無過敏反應發生。每月監測肝功情況，未出現明顯肝功異常。

3 討論

EPOS-2007推斷細菌感染并不是CRS的主要或直接的致病因素，CRS與細菌感染沒有直接關聯，而是一種多因素導致的非感染性黏膜慢性炎性過程。因此，治療CRS的主要目標是抗炎，而不是抗感染〔4〕。有研究表明，30% ～70%的CRS患者鼻-鼻竇黏膜可檢測到生物膜形成〔5〕。細菌生物膜已經成為CRS病因學和影響療效的最重要因素之一〔6〕。細菌生物膜是體內慢性持續性感染的重要原因，是細菌在不利于其生長的環境下，為了適應生存環境而形成的與浮游態細菌相對應的一種存在形式，由細菌自身產生的胞外多糖被膜多聚物及鑲嵌在其中的細菌組成。細菌生物膜內的細菌可以釋放抗原并且刺激機體產生抗體，但是這些抗體不足以殺死生物膜中的細菌，反而使細菌生物膜成為“細菌孵化所”，其內細菌產生的超抗原可刺激淋巴細胞和促炎細胞釋放多種炎性介質，進而導致鼻內炎癥反應的發生。由于細菌生物膜獨特的耐藥機制，深層菌常能抵抗抗生素的作用得以生存〔6〕;當抗生素治療停止后，存活的細菌利用死亡菌為培養來源迅速繁殖，數小時即可恢復原有狀態〔7〕，即使手術也無法徹底去除細菌生物膜。因此，對于CRS目前不主張2 w以內的短期療法。在引證了大量病理學研究成果的基礎上，EPOS-2007推薦將療程＞12 w的抗生素長期療法作為成人CRS(不伴鼻息肉)的治療措施之一(證據水平Ⅰb，推薦力度 A)，尤其適用于中-重度患者〔3〕。

克拉霉素化學名稱為6-0-甲基紅霉素，是一種新型的半合成十四元環大環內酯類藥物，其抗菌作用比紅霉素強1～4倍〔8〕，具有抗菌譜廣、半衰期適中、生物利用度高、肝臟解毒量小、吸收快，對胃腸道刺激小、耐受性好等特點。而十六元環、十五元環大環內酯類藥物由于藥代動力學差異，半衰期長，容易在體內蓄積而造成不良反應，不宜長期使用。采用克拉霉素治療CRS主要是利用它的抗炎機制，而非完全利用其抗菌機制。其抗炎機制包括兩方面:(1)直接作用于重要的炎性細胞因子和炎性物質:通過減少和抑制核轉錄子的數量和活性，使腫瘤壞死因子、干擾素下調，從而減少包括白細胞介素1、6、8和轉化生長因子等炎性細胞因子及炎性物質的釋放、活化和表達，由此下調或抑制炎性病變的發生和發展。(2)對細菌生物膜的破壞和抑制其生成。作用于細菌生物膜的I基因區，使酰基絲氨酸內酯酶減少，導致細菌間溝通失敗，細胞膜功能缺失后降解;作用于細菌生物膜生成所需要的重要物質藻酸鹽以抑制其形成。小劑量克拉霉素口服治療CRS，這種較低血藥濃度足以保證患者抗炎作用的持續性，劑量小，患者耐受性和依從性好。另外，Ragab等〔9〕通過1年觀察，發現小劑量紅霉素等藥物治療成人CRS 3個月與手術治療的療效無顯著差異。

國內有研究表明，長期小劑量大環內酯類藥物治療CRS總體有效率可達到60% ～80%〔3〕。本研究結果說明，小劑量克拉霉素治療CRS可改善患者的臨床癥狀，控制病情，部分患者治愈，總體療效較好。并且已經有研究證實，在東亞人群中，長期、小劑量服用大環內酯類藥物不會引起心律失常、肝腎功能損傷、皮膚過敏等不良反應〔10〕。

綜上所述，克拉霉素治療CRS安全有效，不良反應輕微，患者耐受性較好，經濟實惠值得臨床推廣使用。

1 Fokkens W，Lund V，Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyposis 2007〔J〕.Rhinol Suppl，2007;20:1-136.

2 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會.中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組.慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2008年.南昌)〔J〕.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009;44(1):6-7.

3 史劍波，陳楓虹，文衛平，等.歐洲鼻-鼻竇炎鼻息肉診療意見書2007(摘譯)〔J〕.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008;43(4):317-20.

4 許 庚，王德云.慢性鼻-鼻竇炎-大環內酯類藥物治療新概念〔J〕.中華耳鼻咽喉頭頸外科學雜志，2009;44(1):3-5.

5 Al-Mutairi D，Kilty SJ.Bacterial biofilmsand thepathophysiology of chronic rhinosinusitis〔J〕.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2011;11(1):18-23.

6 Psaltis AJ，Weitzel EK，Ha KR，et al.The effect of bacterial biofilms on post-sinus surgical outcomes〔J〕.Am JRhinol，2008;22(1):1-6.

7 Costerton JW，Stewart PS.Battling biofilms〔J〕.Sci Am，2001;285(1):74-81.

8 陸曉和.實用臨床用藥監護〔M〕.北京:人民衛生出版社，2003:42-3.

9 Ragab SM，Lund VJ，Scadding G.Evaluation of the medical and surgical treatment of chronic rhino-sinusitis:a prospective，randomised，controlled trial〔J〕.Laryngoscope，2004;114(5):923-30.

10 Azuma A，Kudon S.Diffuse panbronchonlitisin East Asia〔J〕.Respirology，2006;11(3):249-61.