他汀類藥物抗膿毒癥作用研究進展

張立濤 趙鶴齡

(河北省人民醫院急診科，河北 石家莊 050051)

膿毒癥是由于感染引起的全身炎癥反應綜合征，并常導致組織損傷和器官功能異常，進一步發展可導致膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征。雖然近些年關于膿毒癥的治療方法取得一定進展，如重組人活化蛋白C(rh-APC)〔1〕，早期液體目標治療等〔2〕，但膿毒癥的發病率仍在不斷提高，并且是導致危重患者死亡的主要原因之一。他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑作為廣泛應用的降脂藥物，用于治療高脂血癥，降低患冠心病的風險，其有益作用源于其限制膽固醇的生物合成，因此減少體內循環的膽固醇量，這種作用與降低血脂有關。除此之外，他汀類藥物尚有與降低血脂無關的作用或者稱為它的多效性，這種多效性包括:抗炎作用、免疫調節、抗氧化、抗凝血、穩定血管內皮等〔3〕(圖 1)〔4〕，此效應并不依賴于它的降血脂作用。膿毒癥患者的功能異常就表現在以上幾個方面，因此理論上他汀類藥物有益于膿毒癥患者的預后。現就他汀類藥物的抗膿毒癥作用進行綜述。

1 他汀類藥物抗膿毒癥作用的機制

1.1 抗炎作用 膿毒癥時感染使機體產生大量炎癥因子，導致巨噬細胞和上皮細胞機能亢進，并釋放更多的細胞因子，使炎癥反應加劇。他汀類藥物可以改變多種細胞因子的表達，使細胞因子釋放減少，阻斷了細胞因子的釋放和巨噬細胞、上皮細胞的激活之間的聯系。Chen等〔5〕發現氟伐他汀可以使脂多糖(LPS)誘導的膿毒癥休克小鼠血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)釋放減少，抗炎因子白介素-10(IL-10)增加，但并不影響甘油三酯(TG)，膽固醇水平。他汀類藥物同時還可以抑制白介素-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)和環氧化酶2(COX-2)的表達〔6〕。Arnaud等〔7〕對人肝細胞的研究發現阿托伐他汀可以顯著減少IL-6所介導的C反應蛋白(CRP)的產生，進一步說明他汀類藥物具有抗炎作用。

圖1 他汀類藥物的作用機制，“S”代表可能的作用位點

1.2 抗凝作用 膿毒癥時炎癥反應使血栓調節素含量下調，并上調內皮細胞表面的組織因子，導致內皮細胞功能異常，有利于血栓形成。他汀類藥物可以提高內皮細胞表面的血栓調節素，并減少組織因子的表達，因而使凝血酶產生減少。因此理論上他汀類藥物可以改善膿毒癥病人的高凝血狀態。Steiner等〔8〕在一項對20名健康男性受試者進行的雙盲對照研究中發現，先用辛伐他汀對受試者進行4 d預處理，而后當機體遭受LPS攻擊后，可觀察到預處理組血液中超敏C反應蛋白(hs-CRP)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的增加受到顯著抑制，而兩者均被認為是組織因子(TF)的誘導物。

1.3 一氧化氮合酶(NOS) 膿毒癥時內皮細胞誘導型一氧化氮合酶(iNOS)表達增加，造成體內一氧化氮(NO)合成過量，并與過氧陰離子發生不可逆反應生成過氧亞硝酸鹽。過氧亞硝酸鹽是NO在體內反應生成的一種重要細胞毒性產物，它可使蛋白發生硝化或氧化，產生強烈細胞毒性效應。大量NO還可以使血管擴張、組織水腫、心臟功能抑制。他汀類藥物可以抑制iNOS的表達，Wagner等〔9〕對細胞因子刺激后的大鼠胸主動脈內皮細胞的研究發現，阿托伐他汀可以減弱內皮細胞核轉錄因子-κB(NF-κB)與信號轉導因子和轉錄激活因子(STAT)的核轉運，使iNOS的表達減少。Huang等〔10〕在對LPS和干擾素-γ(IFN-γ)刺激后的小鼠巨噬細胞的研究發現，洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀可以抑制巨噬細胞iNOS的表達。他汀類藥物同時可以增加內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達〔11〕，降低血管通透性以及白細胞的黏附，改善血管舒張功能，從而起到抗炎及改善微循環的作用。同時有研究表明他汀類藥物的抗炎作用在eNOS基因敲除小鼠體內卻沒有發揮出來〔12〕，因此推斷膿毒癥時他汀類藥物通過增加eNOS表達水平同時抑制iNOS活性，糾正eNOS與iNOS比例失衡狀態，起到保護內皮功能的作用。

1.4 抗氧化作用 膿毒癥病人體內活性氧水平升高。氧化應激可以損傷細胞結構，并持續激活免疫應答〔13〕，與膿毒癥和多器官功能障礙患者的發病率和死亡率有重要關系。Wassmann等〔14〕通過對體外培養的血管平滑肌細胞的研究發現，阿托伐他汀可以抑制血管緊張素Ⅱ所誘導的活性氧的產生。作者在另外一項研究中發現阿托伐他汀可以通過抑制血管平滑肌細胞還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase)亞基的mRNA的表達發揮抗氧化作用〔15〕。

2 他汀類藥物抗膿毒癥作用的動物實驗

Chaudhry等〔16〕發現西立伐他汀可以明顯降低由LPS所誘導的小鼠促炎因子TNF-α和IL-6的釋放，加快沙門菌，金黃色葡萄球菌感染后的細菌清除，提高小鼠的生存率，因此認為他汀類藥物對細菌性膿毒癥有預防性作用并可改善其預后。Merx等〔17〕采用盲腸結扎穿孔術(CLP)復制小鼠膿毒癥模型。研究表明:經過他汀類藥物預處理的小鼠平均存活率是對照組的4倍。作者同樣發現他汀類藥物對膿毒癥具有治療性作用，小鼠在CLP所誘導的膿毒癥發生后6 h分別給予辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。結果顯示:辛伐他汀組、阿托伐他汀組、普伐他汀組小鼠生存時間明顯延長，氟伐他汀組則未獲統計學意義〔18〕。Yasuda等〔19〕在一項對 CLP所誘導的膿毒癥小鼠的研究中發現辛伐他汀可以逆轉膿毒癥小鼠腎臟微血管血液灌注的減少和缺氧，減少腎血管的蛋白滲漏，降低小鼠死亡率和急性腎損傷的發生。Buerke等〔20〕在一項小鼠的研究中發現，辛伐他汀可以降低α毒素誘導的膿毒癥小鼠p53和TNF-α水平，抑制細胞凋亡和壞死，改善血流動力學，冠狀動脈灌注壓和心肌功能。Subramani等〔21〕通過對阿托伐他汀預處理(10 mg/kg)的大鼠的研究發現:阿托伐他汀可以抑制膿毒癥時由NO和內皮依賴性超級化因子(EDHF)所介導的血管舒張反應，但未能改善低血壓。

綜上所述，大量動物實驗表明:膿毒癥時他汀類藥物可以在不同水平上，不同機制上發揮臟器保護作用，改善功能障礙，降低膿毒癥模型的死亡率。

3 他汀類藥物抗膿毒癥作用的臨床研究

關于他汀類藥物對于膿毒癥的預防作用，Dobesh等〔22〕進行了一項回顧性研究，共包含了188名入住重癥監護室的嚴重膿毒癥的患者。32%的患者服用過他汀類藥物，其死亡率較未服用過他汀類藥物的患者降低35%(31.7%vs 48.4%，P=0.040)。并且發現APACHEⅡ＞24的患者服用他汀藥后死亡率降低明顯(32.3%vs 57.5%，P=0.031)，而APACHEⅡ≤24的患者死亡率無明顯變化(31%vs 36.4%，P=0.810)。因此他汀類藥物對嚴重膿毒癥患者具有保護性作用，并且極危重患者受益更明顯。Fogerty等〔23〕對223名燒傷患者的研究發現服用過他汀類藥物的患者院內死亡率較對照組下降83%(P=0.004)，膿毒癥發生率降低50%。他汀類藥物同時可以降低器官移植患者血行感染的死亡率〔24〕，并能使慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者獲益〔25〕。為了綜合評價他汀類藥物對膿毒癥患者死亡率的影響，O'neal等〔26〕進行了一項大樣本的前瞻性試驗，對象為重癥監護室收住的575名危重患者，其中26%于住院前接受他汀類藥物的治療。結果顯示:服用過他汀藥物的患者發展成為嚴重膿毒癥的可能性明顯減少(OR=0.62)，發展成為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的可能性同樣明顯減少(OR=0.60)，但發現院前是否服用過他汀類藥物對院內死亡率無明顯影響。de Saint Martin等〔27〕同樣發現他汀藥不能改善感染患者的預后，并認為是他汀藥物的心血管保護作用而非其抗炎作用使患者獲益。雖然Janda等〔28〕進行的薈萃分析仍然支持他汀類藥物可以降低膿毒癥相關死亡率，但這一觀點仍然存在爭議，仍然需要大規模隨機對照試驗進行驗證。

4 他汀類藥物的不良反應

4.1 運動系統不良反應 多表現為肌肉組織損傷，如肌痛、肌炎、肌無力、橫紋肌綜合征等。其中他汀類藥物引發橫紋肌綜合征是最為嚴重的副作用之一。橫紋肌綜合征是指橫紋肌細胞由于各種原因發生壞死溶解，釋放肌紅蛋白等毒性產物入血所引起的綜合征，病因至今尚不太明確。其中西立伐他汀發生率最高，普伐他汀與氟伐他汀較低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于兩者之間〔29〕。當肌溶解物質堵塞腎小球或腎小管時，可引起急性腎衰竭，甚至死亡。他汀類單藥治療引起肌病的發生率大約是千分之一，并且與劑量相關，通常發生在用藥后8～52 w。如果肌病及時發現，并及時停藥，是可以逆轉的，急性腎衰也不會發生。因此，當患者出現彌散的肌痛、肌軟、肌無力以及肌酸激酶(CK)顯著升高，特別是伴有不適或發燒，就要考慮肌病的可能性，患者需要立即就醫。一旦懷疑或確診為肌病應立即停藥，多數情況下均可恢復。

4.2 消化系統 臨床主要表現為肝功能損害，包括急性肝功能衰竭、肝炎、膽汁淤積、無癥狀性轉氨酶升高。其中急性肝功能衰竭是他汀類藥物嚴重的不良反應之一，但發生率低于百萬分之一。無癥狀性轉氨酶升高相對多見，天冬氨酸轉氨酶(AST)或丙氨酸轉氨酶(ALT)升高通常在用藥后3 w～6個月內發生，減量、停用或改用其他他汀類藥物后肝功能多能自行恢復。因此，建議在用藥前、開始用藥后和加量后定期檢查肝功能，一旦轉氨酶升高，就必須停藥，并經常測定肝功能直至恢復正常。另外，有酗酒、肝病史的患者都要慎用該藥，用藥時應密切監測，建議從小劑量開始用藥，逐漸加量至達到治療效果。少數患者在用藥后還會出現腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等胃腸道功能紊亂的表現，多數患者程度較輕，為一過性，不需要停止用藥〔30〕。

4.3 其他 如血管神經性水腫、骨關節痛、脫發、皮疹、多尿，性功能障礙等，均屬于臨床不常見癥狀。

5 小結

目前，由于研究方法的缺陷和互相矛盾的實驗結果，現有的研究資料還不能為臨床提供一個明確的結論，仍然需要大規模隨機對照實驗研究。同時，有關他汀類藥物應用于治療膿毒癥仍有很多亟待解決的問題:如他汀類藥物缺乏靜脈制劑、低蛋白血癥患者他汀類藥物的生物利用度問題、他汀類藥物的安全性以及膿毒癥患者入院后該如何應用他汀類藥物治療等。因此尚不推薦他汀類藥物用于膿毒癥的預防和治療。

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