老鸛草凝膠的制劑工藝研究

段麗萍，劉 波，字 剛

（云南省藥物研究所，云南 昆明 650111）

老鸛草凝膠是在老鸛草軟膏（2000年版一部－429）的基礎上進一步改制而成。具有除濕解毒，收斂生肌的作用，用于濕毒蘊結(jié)所致的濕疹，癰、疔、瘡、癤及小面積水、火燙傷［1］。原有劑型老鸛草軟膏使用凡士林，羊毛脂等油性基質(zhì)，油膩性大，不易清洗，不適宜有滲出液的皮膚。故考慮將其改制為水性凝膠劑，從而改善原有劑型的不足。結(jié)果制成的老鸛草凝膠均勻細膩、涂布適宜、制備方便、質(zhì)量穩(wěn)定。

1 實驗材料與設備

1.1 實驗材料 中藥材老鸛草由云南省藥材公司提供；輔料卡波姆（國人逸康科技有限公司）；試劑丙二醇（國藥集團化學試劑有限公司）、丙三醇（國藥集團化學試劑有限公司）、三乙醇胺（國藥集團化學試劑有限公司）。

1.2 設備 PL6001－S電子天平（梅特勒－托利多儀器有限公司）；歐洲之星攪拌器（廣州儀科實驗室技術(shù)有限公司）；真空干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；pH計（梅特勒－托利多儀器有限公司）。

2 處方

老鸛草提取濃縮物、卡波姆、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺等。

3 工藝流程

3.1 參照藥典老鸛草軟膏提取工藝制備，即按處方稱取老鸛草，加水煎煮2次，每次1h，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加等量的乙醇使沉淀，靜置12～24h，濾取上清夜，濃縮至相對密度為1.30～1.33（50℃），備用。

3.2 稱取一定量的卡波姆播撒入甘油表面，攪拌使其充分浸潤完全后，加蒸餾水精置，浸泡過夜，攪拌，使其分散均勻。用適量水稀釋三乙醇胺后加入以上基質(zhì)中充分攪拌均勻，測pH約為6～8，備用。

3.3 將3.1所得提取濃縮物與一定量的3.2基質(zhì)混合均勻，再按照比例加入丙二醇，攪拌，使其混合均勻。若產(chǎn)生氣泡過多，采用超聲處理可以明顯減少氣泡。

3.4 灌裝、封口、包裝。

4 處方依據(jù)

4.1 劑型與規(guī)格選擇依據(jù) 老鸛草凝膠是由老鸛草軟膏改制而成，老鸛草凝膠療效確切，未見不良反應報道，考慮到臨床使用需要，經(jīng)專家咨詢和市場調(diào)查，老鸛草軟膏可改進為老鸛草凝膠。可滿足不同消費人群的需要，同時豐富老鸛草軟膏的劑型，有利于本產(chǎn)品的推廣和應用。

4.2 規(guī)格選擇依據(jù) 老鸛草凝膠的藥材提取制備參考原有老鸛草軟膏的提取工藝操作。原老鸛草軟膏生藥量為1.0g／g。為使老鸛草凝膠生藥含量與老鸛草軟膏保持一致，1000g老鸛草煎煮濃縮至相對密度為1.30～1.33，約得流浸膏200g，與適量卡波姆基質(zhì)混勻，用蒸餾水加至1000g，保持生藥含量不變。

5 老鸛草凝膠成型最佳工藝優(yōu)選

根據(jù)聚合度的不同，卡波姆有多種型號的產(chǎn)品，美國藥典收載6種，即 Carbomer－910，Carbomer－934，Carbomer－940，Carbomer－941，Carbomer－1342，Carbomer－971，水分散相中和粘度（0.5%～1%）為3000～60000厘泊［2］。故針對影響凝膠質(zhì)量的因素如：不同型號的Carbomer、卡波姆濃度%、三乙醇胺用量進行了三因素三水平的L9（34）正交實驗，并以凝膠的外觀性狀、稠度、酸堿度作為綜合考察指標［3］。

凝膠外觀性狀的評價：色澤均勻，質(zhì)地細膩，具一定粘稠性易涂布于皮膚上無粗糙感及不良刺激者為5分，以此類推。

凝膠酸堿度的測定：取產(chǎn)品5g，加25mL蒸餾水稀釋后測定pH值。由于外用制劑的酸堿度以近中性為宜，結(jié)合基質(zhì)的特性故規(guī)定pH在6～8范圍內(nèi)按1分計，其余計0分。

凝膠稠度的測定：水凝膠屬于不具流動性的非牛頓流體，用插入計測定插入深淺來評價其稠度，插入度小則稠度大，反之則稠度小，為方便統(tǒng)計綜合得分情況，按稠度高（1分）、稠度中（2分）、稠度低（1分）計。結(jié)果見表1～3。

表1 因素水平表

表2 凝膠工藝正交試驗設計及結(jié)果表

表3 方差分析表

結(jié)果表明：影響因素卡波姆的型號、用量、三乙醇胺的用量對凝膠制劑質(zhì)量的影響主次關(guān)系為三乙醇胺用量＞卡波姆的型號＞卡波姆用量，并得到最佳工藝條件A2B2C2，即選用卡波姆Cp940，其重量百分比為2%，三乙醇胺用量為卡波姆Cp940用量的兩倍。

丙二醇和丙三醇用量考察：水性凝膠基質(zhì)潤滑作用較差，易失水和霉變，需加保濕劑和防腐劑。據(jù)報道6%丙二醇和8%丙三醇在凝膠中結(jié)合使用，可以同時起到保濕，防腐的作用［2］。在本實驗中我們選擇6%丙二醇和8%丙三醇作為保濕劑和防腐劑。

6 最佳工藝重復性實驗

為使本老鸛草凝膠制備工藝穩(wěn)定，切實可行。按此工藝平行試制三批小試樣品，并分別考察其外觀性狀，酸堿度、以及含量測定等。

處方：老鸛草1000g，甘油50g，卡波姆（940）20g，三乙醇胺40g，丙二醇60g，蒸餾水適量，全量共1000g。

具體工藝如下：步驟一：參照藥典老鸛草軟膏提取工藝制備，即按處方稱取老鸛草，加水煎煮2次，每次1h，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加等量的乙醇使沉淀，靜置12～24h，濾取上清夜，濃縮至相對密度為1.30～1.33（50℃），備用。步驟二：稱取一定量的卡波姆播撒入甘油表面，攪拌使其充分浸潤完全后，加蒸餾水精置，浸泡過夜，攪拌，使其分散均勻。用適量水稀釋三乙醇胺后加入以上基質(zhì)中充分攪拌均勻，測pH約為6～8，備用。步驟三：3.3將3.1所得提取濃縮物與一定量的3.2基質(zhì)混合均勻，再按照比例加入丙二醇，攪拌，使其混合均勻。若產(chǎn)生氣泡過多，采用超聲處理可以明顯減少氣泡。步驟四：灌裝、封口、包裝，見表4。

表4 最佳工藝重復性實驗結(jié)果

結(jié)果表明：通過3批樣品的制備與質(zhì)量檢查，進一步表明凝膠制備工藝基本穩(wěn)定，可重復性強。

7 制劑穩(wěn)定性考察

7.1 耐熱耐寒試驗 取老鸛草凝膠適量，裝于密閉容器中，分別置于55℃，－15℃及室溫放置3個月后，檢查其稠度、色澤、均勻性、酸堿度、霉敗等現(xiàn)象以及藥物含量的改變等，見表5。

表5 耐熱耐寒試驗考察結(jié)果表

7.2 離心試驗 將老鸛草凝膠置于10mL離心管中，離心30min（3000r／min），觀察結(jié)果無分層現(xiàn)象。

結(jié)果表明：溫度對卡波姆凝膠粘度有一定影響，但相對變化不大，室溫儲存和冷藏其黏度穩(wěn)定性良好。

8 討論

8.1 卡波姆為丙烯酸與聚烷基季戊醇交聯(lián)的高分子聚合物，可溶于水、乙醇和甘油。室溫儲存和冰凍冷藏，卡波姆粘度穩(wěn)定性良好［4］。卡波姆凝膠基質(zhì)具有水溶性基質(zhì)的特點，釋藥快，無油膩性，易涂展，對皮膚和粘膜無刺激性，皮膚耦合效果好［2］。卡波姆按粘度不同分934、940、941等規(guī)格，以940規(guī)格制成的半固體凝膠粘稠度較為理想。因此，本制劑亦采用940規(guī)格的卡波姆，結(jié)果與文獻報道一致。

8.2 制劑工藝中，為防止卡波姆在溶解時發(fā)生表面凝膠化，出現(xiàn)微小顆粒而影響溶解性能，故在溶解卡波姆時先加入甘油潤濕，再加水膨脹。為避免氣泡的產(chǎn)生，攪拌速度要慢且要向同一方向旋轉(zhuǎn)。若產(chǎn)生氣泡過多，采用超聲處理可以明顯減少氣泡［5］。

8.3 卡波姆凝膠的粘度隨溫度的上升而下降，但相對來講變化并不很大［5］，失水實驗表明凝膠劑不宜在較高溫度下長時間放置。

8.4 三乙醇胺在制劑中有調(diào)節(jié)PH的作用。因為卡波姆940遇水溶脹，呈酸性，但它在pH5.0～11.0的范圍內(nèi)最為粘稠，十分穩(wěn)定，而制劑最適宜的pH值應為6.0～7.0，故加入三乙醇胺中和后，成透明且稠厚凝膠，對人體無刺激性，十分穩(wěn)定，完全符合外用制劑軟膏劑pH不大于8.3要求［6］。

［1］傅崇東，徐惠南 .卡波姆在藥劑學中應用研究進展［J］.國外醫(yī)藥，1999，20〔2〕：121.

［2］羅明生 .藥劑輔料大全〔M〕.成都；四川科技出版社，1995：383.

［3］國家藥典委員會 .中華人民共和國藥典（二部）［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2005：附錄IU.

［4］李大魁 .卡波伯爾凝膠的流變學研究［J］.中國藥學雜志，1992，27（10）：630～633.

［5］周曉明 .卡波姆的應用與在凝膠劑中的配方設計［J］.中國藥師，1998，1（3）：130～131.

［6］邢俊家，房特，周輝 .復方苯甲酸凝膠的研制［J］.中國現(xiàn)代應用藥學，2007，（6）.