姜黃素結構修飾與生物活性的研究進展

張永為 李偉平 蔣福升 丁志山 王 寅

姜黃素是中藥姜黃的主要活性成分之一，分子式為C21H20O6，是一種多酚類物質(結構見圖1)，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、調節血脂等功效。現代藥理實驗研究結果表明姜黃素能改善高脂血癥大鼠膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、全血黏度、血漿黏度，并能降低尿蛋白量、尿NAG、腎臟指數、系膜基膜面密度，提高毛細血管襻面密度，呈現量效依賴關系，表明姜黃素能防治大鼠高脂血癥致腎臟損傷［1］。除了在醫藥方面具有良好的應用前景，姜黃素還是一種食品工業中常用的著色劑，是國內外最重要的天然食用色素之一。近年來，姜黃素已成為國內外研究的熱點，涉及的領域也越來越廣泛，本文對姜黃素的生物活性、姜黃素的存在的不足以及結構修飾物近年來國內外最新的研究進展進行綜述。

圖1 姜黃素結構示意圖

一、姜黃素的生物活性

1.抗腫瘤:姜黃素能通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、防止腫瘤組織新生血管的生成等途徑來有效發揮抗腫瘤作用。姜黃素因其抗癌譜廣、不良反應小等優點，已經被美國國立腫瘤研究所列為第3代腫瘤化學預防藥物［2］。姜黃素對多種腫瘤如卵巢癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、子宮癌、食管癌等均具有良好的療效，它能通過保護正常細胞來對抗各種致癌因素或抑制腫瘤細胞發展的某些環節而發揮抗腫瘤作用，還能直接殺滅癌變細胞。目前，國內外許多科研工作者對姜黃素的抗腫瘤作用和姜黃素的抗腫瘤機制進行了深入的研究。Zhen［3］發現姜黃素能損傷乳腺癌細胞的DNA，并能通過調節乳腺癌細胞中BRCA1蛋白的表達來達到防治乳腺癌的目的。Marie等［4］研究表明姜黃素能通過抑制前列腺癌細胞的增殖，防止前列腺癌細胞的轉移等機制來達到預防和治療前列腺癌的效果。此外，姜黃素能增強卵巢癌的化療效果，將姜黃素制成納米立后還能增加姜黃素對卵巢癌的療效［5］。最重要的是，姜黃素應用于抗腫瘤時不良反應極小，在姜黃素抗胰腺癌的二期臨床試驗中，胰腺癌患者服用姜黃素8g每天，連續服用8周后也未發現有相關姜黃素不良反應的發生，某些病人甚至連續服用姜黃素16周也無相關的不良反應［6］。可以說，姜黃素是一種低毒高效的抗腫瘤藥物。雖然姜黃素具有良好的抗腫瘤作用，但是由于姜黃素水溶性差、生物利用度低、見光易分解等缺點，限制了姜黃素在臨床上的應用，如果能夠改善姜黃素的這些缺點，將會極大促進姜黃素的應用范圍，促進姜黃素產業的發展，為腫瘤患者帶來福音。

2.保護心血管系統:除了抗腫瘤外，姜黃素在心血管疾病方面也具有較好的療效，能減輕過氧化和缺氧缺血造成的心肌損傷，防止心肌細胞肥大，防治心力衰竭并改善心功能。現代藥理實驗研究結果表明姜黃素具有防治高脂飲食導致的大鼠血脂升高及改善高脂飲食導致的血管內皮依賴性的舒張功能減退的作用［7］。姜黃素對血管緊張素Ⅱ誘導新生大鼠心肌細胞肥大具有較好的保護作用，其防止心肌細胞肥大的機制可能與與抑制Ca2+/CaN信號轉導通路有關［8］。此外，姜黃素可有效改善動脈粥樣硬化發生發展過程中的動脈硬化程度，并可有效抑制血脂含量，起到調節血脂代謝的作用。

3.其他生物活性:除了擁有抗腫瘤、保護心血管等生物活性外，姜黃素還具有抗氧化、抗衰老、抗菌、抗病毒、抗纖維化等功效［9］。姜黃素是一種多酚類物質，苯環上的羥基氫能承擔抗氧化作用，故姜黃素能顯著的抗氧化和清除自由基，并能夠增強抗氧化酶如超氧化物酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性。此外，現已發現姜黃素能通過抑制HIV－1整合酶活性而達到防治艾滋病的效果，且其不良反應小、藥源廣、價廉、服用方便，具有良好的臨床應用前景［10］。

二、姜黃素存在的問題

雖然姜黃素具有多種生物活性，但是姜黃素見光易分解，穩定性差，在體內半衰期短，限制了其在實際中的應用。此外，姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，與其吸收、代謝有關，這也體現在其口服后其藥理作用多與消化系統有關。姜黃素的這些問題是姜黃素類化合物尚未開發成新藥的根本原因。

1.生物利用度低，半衰期短:姜黃素的生物利用度很低，給患者每天口服500～8000mg姜黃素，在患者的體內很難檢測到姜黃素，只有當口服達10～12g才能在少數患者中測到微量姜黃素［11］。姜黃素口服的生物利用度非常低，口服后約89% 以原形隨糞便排出體外，少量隨尿液排出體外。張繼芬等［12］對姜黃素的藥動學進行了探討，發現小鼠靜脈注射姜黃素后藥動學行為符合三室模型，主要藥動學參數為:t1/2pi0.42min，tl/2a16.2min，可見小鼠靜脈注射姜黃素具有代謝快、排泄快的特點。

2.穩定性不好，水溶性差:姜黃素本身不溶于水，在水中的溶解度＜50μmol/L，而且穩定性差，在中性pH值以及堿性條件下非常不穩定，見光、遇熱、遇氧氣易分解變色。姜黃分子中含有多個雙鍵以及酚羥基、羰基等活性基團，極易發生化學反應，易分解產生為阿魏酰甲烷和阿魏酸，其穩定性易受光照、溫度、酸度等多種因素的影響。姜黃素水溶性差、穩定性不好的問題給姜黃素的提取分離和保存帶來了較大的不便，為提高姜黃素的溶解性和穩定性，往往需要在相應的制劑中加入對應的輔料，這不僅增加了成本，而且帶來了不安全的隱患。

三、姜黃素結構修飾的目的

1.提高藥效:通過對姜黃素進行合理的結構修飾，提高姜黃素的療效，是姜黃素結構修飾的主要目的。國內外研究者在這方面進行了深入的研究，為姜黃素藥效的提高奠定了良好的實驗基礎。鄭彩霞等［13］以姜黃素為先導物，設計合成了結構更為穩定的姜黃素類似物A，對該化合物的體外抗氧化活性與姜黃素進行比較，發現該化合物能顯著提高姜黃素的抗氧化活性。黃淑芳等［14］以姜黃素和查耳酮為先導物，利用藥效團和骨架遷越原理，設計并合成一系列具有新結構骨架的含堿基的姜黃素類似物，所合成的新化合物進行體外對人肺癌細胞和胃癌細胞的活性明顯優于姜黃素。此外，姜黃素與很多稀土離子合成配合物后，往往能增加姜黃素的藥效，并產生某些特殊的性質如熒光性質［15］。

2.延長半衰期，提高生物利用度:姜黃素在胃腸道中吸收不好，口服效果差，生物利用度不高，且半衰期短、代謝快，要達到治療效果需要反復給藥。因此，對姜黃素結構進行修飾的一個目的是延長它的半衰期，提高生物利用度，改善吸收。黃淑芳等［14］合成的一系列含氮姜黃素新化合物的血漿蛋白結合能力比姜黃素有很大的提高，多數化合物可以達到高結合的水平，此類化合物可能有比姜黃素好的吸收和分布。

3.增加姜黃素的水溶性，提高穩定性:改善姜黃素在水溶液以及胃液和腸液中的溶解度，提高姜黃素的穩定性，是姜黃素結構修飾的重要目的。鄭彩霞等［13］采用適宜的方法合成了姜黃素類似物A，能顯著提高姜黃素的穩定性。將姜黃素的酚羥基通過共價鍵或者其他的方式與某些基團結合，是提高姜黃素水溶性有效的途徑。例如，將姜黃素的酚羥基通過苷鍵與糖連接，所合成的化合物水溶性是姜黃素的12倍，大大提高了姜黃素的水溶性［16］。韓剛等聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制備了一些列的姜黃素包合物，這些物質能均能顯著提高姜黃素的水溶性，在人工胃液和人工腸液中，這些化合物最大可使姜黃素的溶解度提高100倍以上，而且這些化合物還可以在一定程度上提高姜黃素的穩定性，改善姜黃素的吸收。

四、常見的姜黃素衍生物

1.金屬離子配合物:很多金屬離子本身就具有一定的藥理活性，如抗微生物、抗腫瘤、抗炎等。將姜黃素與金屬離子這兩種具有生物活性和光學性質的物質通過化學鍵鍵聯，可以得到一種新型的化合物。姜黃素有一個大的共軛體系，在加上姜黃素含有多個雙鍵以及酚羥基、羰基等活性基團，極易結合銅、鐵、鋁以及稀土離子等離子。通過合成金屬離子配合物，往往可以改善姜黃素的性能，提高藥效。國內外對于姜黃素與金屬離子配合物已經有相關的研究，如Barik等合成了姜黃素銅離子配合物。范濤等以金屬離子鈰為材料，合成了姜黃素－鈰二元配合物，該配合物可明顯改善姜黃素的抗氧化活性。金屬離子釕合成的配合物具有低毒性、易吸收、排泄快等優點，更重要的是釕配合物易于被腫瘤組織吸收，往往能增加藥物的抗腫瘤效果。以金屬離子釕合成姜黃素配合物后，姜黃素強大的共軛環使整個配合物更容易接受O－2的電子，有效的電子離域化使該配合物與O－2反應的中間體可能更加穩定，這可以使姜黃素－釕配合物的清除自由基能力大大優于姜黃素本身。陳莉敏等合成了4個姜黃素的金屬配合物，藥理活性篩選結果表明，多個配合物對腫瘤細胞K562和HL－60有較好的抑制作用，部分配合物抗癌作用非常明顯，特別是其中乙酰丙酮氧釩的姜黃素配合物，抗腫瘤活性明顯高于姜黃素本身。

國內外學者目前合成了許多姜黃素金屬離子配合物，而且對這些配合物的表征以及藥效也進行了考察，發現大多數配合物往往能提高姜黃素的藥效，但是這些研究沒有對姜黃素金屬離子配合物的溶解性、生物利用度、半衰期等進行研究，更重要的是，很少有研究對姜黃素金屬離子配合物的用藥安全進行考察，這方面如果能開展深入的研究，可以有效發揮姜黃素金屬離子配合物合成方法簡單、療效確切等優點，為姜黃素走向臨床提供強大的動力。

2.高分子綴合物:高分子載藥是目前國內外學者備感興趣的藥物系統之一，對它們的研究已成為藥物學、材料學、生物化學等多門交叉學科的前沿課題之一。研究證明，以高聚物支載的一些由于水溶性低，體內代謝快而限制其臨床運用的特效藥物，具有廣泛發展前景。隨著對姜黃素以及姜黃素結構修飾物研究深入，國內外學者合成了多種姜黃素高分子衍生物。通過對這些化合物的研究，人類對姜黃素的高分子衍生物生物活性與化合物結構之問的關系，這為開發具有臨床利用價值的姜黃素衍生物奠定了基礎。厲鳳霞等用不同分子量的聚乙二醇合成了葡萄糖－聚乙二醇－姜黃素高分子綴合物，用不同分子質量聚乙二醇即 PEG2O0O，PEG4OOO，PEG6000時，所合成的化合物水溶解度分別為 651.6μg/ml，533.3μg/ml，258.4μg/ml;這些配合物在pH值為7.4的緩沖溶液中浸泡 26h時，質量損失分別僅為 19.05%、26.33%、49.96%，這表明用高分子PEG支載可顯著改善姜黃素的水溶性和穩定性。有研究者采用了N－羥基丁二酰亞胺活性酯法，即PEG活性酯法，將姜黃素結合在聚乙二醇上，得到的聚乙二醇修飾的姜黃素衍生物水溶性明顯高于姜黃素本身。

3.其他:除了上述的結構修飾物，姜黃素還有許多常見的衍生物，如姜黃素的羰基與氨或胺發生縮合反應物、姜黃素雙鍵還原產物、酮基縮合產物等。此外，國外學者在姜黃素脂質體、姜黃素納米粒等方面也進行了初步的研究。這些姜黃素衍生物的研究，為解決姜黃素水溶性差、半衰期短、生物利用度低等問題提供了良好的思路，并為姜黃素以及類似物的新藥開發以及臨床應用提供了可靠的理論依據。

姜黃素藥理作用廣泛，尤其是在抗腫瘤方面有其獨特的優勢。但是姜黃素存在的缺點限制了其應用，是姜黃素尚未開發成新藥的重要原因。國內外研究者通過結構修飾，在一定程度上改善了姜黃素的性能，為姜黃素的開發利用提供了理論依據，但這些研究成果離實際應用還有很長的距離，需要科研工作者進一步的努力。此外，人們還可以通過制劑新技術來提高姜黃素的穩定性，改善姜黃素的溶解性，提高姜黃素的藥效，這將成為姜黃素研究與利用的新方向。

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