石榴抗糖尿病生物活性的研究進展

劉 慧，趙文恩，康保珊

(中國農業科學院鄭州果樹研究所，河南鄭州450009)

石榴(Punicagranatum L.)為石榴科(Punicaceae)石榴屬(Punica L.)落葉灌木或小喬木，原產于地中海至非洲西部地區，主要分布于亞熱帶及溫帶地區。石榴全身都是寶，根、葉、花、果實、果皮、種子均可入藥。隨著對石榴藥理研究的不斷深入，發現石榴具有消炎、降血脂、抗癌、降血糖、免疫調節、改善心血管系統等藥效［1-2］。近年來研究發現石榴的多個部位均具有降血糖活性，對石榴各部位在抗糖尿病方面的研究結果進行綜述，為今后石榴的綜合開發利用提供理論依據。

1 石榴的主要活性成分

石榴果實富含碳水化合物、蛋白質、氨基酸、各種維生素和人體必需的元素如鉀、鈣、鎂、鈉等，還含有銅、鐵、鋅等微量元素［3］。石榴中的生物活性成分主要包括多酚類、黃酮類、生物堿、有機酸等［4］，它們在石榴的不同部位分布有所不同［2］。多酚類可以抑制葡萄糖的吸收，是抗糖尿病的主要活性成分，在各個部位均有分布［5-6］。果汁中含有0.2%～1.0%的多酚，主要為花青素類，還有鞣花酸、沒食子酸、咖啡酸、槲皮素、檸檬酸、蘋果酸等;石榴皮和石榴葉中含有較多的鞣質［7］;此外，石榴皮中含有安石榴甙、沒食子酸、兒茶酸等黃酮醇;石榴葉含有黃酮和黃酮苷;石榴籽多含甾類、磷脂、甘油三酯(TG)等成分［1］;石榴籽油含有大量的多不飽和脂肪酸，如亞油酸、亞麻酸、石榴酸等［8］。石榴含有豐富的活性成分，因此表現出強的抗氧化性，具有抗癌、降血糖、抗菌、抗病毒、促消化、調節血脂血壓、抗腫瘤、免疫調節、防止動脈粥樣硬化等多種藥理活性［5，9-10］。近年來，石榴化學成分和生物活性的研究越來越受到重視，藥理作用不斷得到闡明，其中石榴具有的抗糖尿病活性成為研究的新熱點。

2 石榴各部位的抗糖尿病活性

2.1 石榴汁

石榴果汁含有豐富的多酚類和黃酮類物質，主要是花色素類［4］。石榴汁提取物可以改善糖尿病和高血壓大鼠的生理生化功能［11］。有研究表明，石榴汁和石榴花是通過增強 PPAR-γ(Peroxisome proliferator-activated receptor，過氧化酶體增殖物激活受體)的表達、增加一氧化氮(NO)的生成而表現出抗糖尿病功效，其功效成分包括齊墩果酸、熊果酸和沒食子酸［12］。Betanzos-Cabrera 等［13］研究發現石榴汁可以增加鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)誘導的糖尿病大鼠中對氧磷酶(Paraoxonase 1，PON1)基因的表達和酶活性，顯著減少血糖含量，表明石榴汁具有降血糖功能，其中起關鍵作用的是石榴汁中的多酚類物質。石榴汁的抗糖尿病功效已經在臨床實驗中得到證實。飲用石榴汁并不會對糖尿病人的血糖參數產生負面影響，反而對血清和巨噬細胞有抗氧化作用，從而減緩動脈粥樣硬化癥的發展［14］。Rock等［15］報道石榴汁喂食糖尿病人可以顯著增加PON1和高密度脂蛋白(HDL)的結合，誘導增強PON1的穩定性和催化活性。石榴汁還可以降低Ⅱ型糖尿病人患心臟病的風險［16］。糖尿病人每日飲用40g石榴汁濃縮液，血脂狀況得到改善，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和LDL/HDL比值降低［17］。日常飲用石榴汁對糖尿病有一定的輔助治療作用，對人體健康很有益處。

2.2 石榴皮

石榴皮占石榴鮮重40%左右，性酸、味澀，富含鞣花酸類多酚，如鞣質、安石榴甙、石榴皮鞣素等，具有抗病毒、抗菌、抗氧化和抗腫瘤等作用［18-20］。體外和體內實驗均已證實石榴皮具有抗糖尿病生物活性。謝貞建等［21］研究了石榴皮提取物對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用，發現石榴皮提取物對兩種酶均有不同程度的抑制作用，提取物濃度在10μg/mL時，對α-葡萄糖苷酶的抑制率高達90%，是潛在的降糖功能因子。石榴皮乙酸乙酯提取物在體外能顯著促進胰島細胞生長和胰島素分泌，對胰島細胞具有保護作用，但活性成分還有待進一步研究［22］。王明智等［23］發現石榴皮鞣質對糖尿病大鼠的血管有較好的保護作用，機制在于可降低血糖、TG、ET-1(內皮素-1)濃度，顯著升高血清NO含量和NO/ET-1比值。用石榴皮粉末的水提取物喂食正常鼠和四氧嘧啶誘導的糖尿病鼠4周，通過觀察胰腺β細胞數量、血糖水平和血清胰島素水平，證實石榴皮水提取物可以促進胰島β細胞再生，具有降低空腹血糖和升高血清胰島素水平的作用［24］。攝入200mg/kg石榴皮提取物可以使四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖和α-淀粉酶活性降為正常值，同時證實皮中高含量的多酚類物質是降糖的主要活性成分［25-26］。石榴皮多酚還可有效抑制醛糖還原酶的活性，預防和延緩糖尿病并發癥的發生和發展［27］。

2.3 石榴花

石榴花在印度傳統草藥中一直被用于治療糖尿病［28］。石榴花的活性成分以多酚類、黃酮類和三萜類為主［1，29］。動物實驗證實石榴花提取物可明顯降低 STZ 糖尿病模型大鼠的血糖［28，30］。Bagri等［30］研究發現石榴花提取物喂食STZ誘導的糖尿病大鼠21d，可以明顯降低空腹血糖、TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)占TC的比率和還原型谷胱甘肽(GSH)的含量，可作為膳食補充劑，預防和治療糖代謝疾病。石榴花甲醇提取物對糖尿病肥胖模型(Zucker diabetic fatty，ZDF)小鼠同樣具有顯著的降糖效果。每日500mg/kg喂食6周可以阻止ZDF小鼠的血糖升高，RT-PCR結果顯示石榴花提取物增加了ZDF小鼠心臟PPAR-γ mRNA的表達，證實其主要功效成分為沒食子酸［31］。Xu等［32］也證實石榴花提取物(500mg/kg)喂食ZDF小鼠6周可以增加肝臟PPAR-α的基因表達，延緩糖尿病病癥。Li等［33-34］得到和 Huang 等［31］相同的體內實驗結果，同時進行的體外實驗證實石榴花甲醇提取物是α-葡萄糖苷酶的有效抑制劑(半抑制濃度IC50:1.8μg/mL)。新疆醫科大學一直在進行石榴花功能性成分對血糖、血脂代謝影響的研究［35-37］，包括石榴花多酚對STZ糖尿病大鼠多項生理指標的影響，結果與Bagri等［30］相同;同時還發現石榴花多酚可以提高糖尿病大鼠心肌組織PPAR-γ mRNA基因表達，增加組織對胰島素的敏感性。這些結果表明，石榴花提取物具有抗糖尿病的功效，是因為它能提高胰島素受體的敏感度。PPAR-γ是石榴花提取物的分子靶標，石榴花提取物正是通過激活PPAR-γ來調節心肌組織葡萄糖的代謝，從而達到治療糖尿病的效果［31，37］。

2.4 石榴籽

石榴籽占果實總重的12.54%，含有大量的石榴酸，其結構與共軛亞油酸相似，被證實在維持細胞正常代謝和提供有力的免疫系統屏障中起著重要作用［38］。在印度傳統藥物中，石榴籽被認為具有降血糖功效，但其作用機制和藥效成分有待進一步研究［12］。石榴籽油能增加胰島素的敏感性，從而降低Ⅱ型糖尿病的發病風險［39］。Das等［40］研究發現，石榴籽甲醇提取物能顯著降低STZ糖尿病大鼠的血糖水平。低劑量(150mg/kg)、中劑量(300mg/kg)、高劑量(600mg/kg)給藥組糖尿病大鼠在給藥12h后的血糖分別下降了40%、47%、52%，證實了石榴籽甲醇提取物具有較好的降血糖作用。Jelodar等［41］用石榴籽粉(60g/kg)喂食四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠15d，發現搭配食用石榴籽粉對糖尿病大鼠胰島細胞的大小和體積密度、β細胞的含量、空腹血糖濃度稍有作用，但降血糖效果并不顯著。二者結果產生差異的原因在于石榴籽的抗糖尿病成分在提取過程中得到了濃縮，而直接食用石榴籽的藥效成分劑量不足［41］。

2.5 石榴葉

石榴葉富含鞣質和沒食子酸等多酚類物質，還含有熊果酸、白果酸、甘露醇和黃酮苷等［42-43］。石榴葉鞣質可能通過調節糖脂代謝紊亂來防治以高血脂和高血糖為發病背景的代謝綜合癥。花雷等［44］研究發現石榴葉鞣質對高血脂小鼠灌胃8周，可以顯著降低小鼠血糖水平。體外實驗則證實石榴葉鞣質可以明顯促進HepG2細胞對葡萄糖的攝取和消耗，促進肝糖原的合成或者抑制糖原的分解，增加胞內糖原含量，來調節體內糖代謝紊亂。同時，石榴葉鞣質可以顯著降低高糖高脂大鼠的TC和TG濃度，對高血糖引起的脂代謝紊亂有較好的調節作用［45］。石榴葉的鞣花酸提取物(含量10.6%)也可以有效降低高脂肥胖小鼠的血糖濃度、TC和TG濃度［46］。

表1 石榴不同部位抗糖尿病活性成分及作用機理Table 1 Active components and mechanism of anti-diabetic activity of different parts of pomegranate

石榴不同部位抗糖尿病的主要活性成分及其作用機理如表1所示。

3 結論與展望

石榴果肉味美汁多，營養豐富，既可直接鮮食，又可加工成果汁、果酒等，還具有多種藥理功效，是一種優質的藥食兩用資源。近年來，國內外很多研究報道證實石榴是一種極具研究和開發價值的抗糖尿病天然植物資源。這為石榴的深加工利用提供了理論依據和研究主攻方向，同時也起著推動促進作用。但石榴的降糖機制尚不完全清楚，是作用于糖原的合成、貯存及糖異生等代謝途徑，還是作用于胰島素與其相應受體的結合，或是調節相關蛋白或酶基因的表達?其次，現在國內外對石榴中抗糖尿病活性的研究多為不同部位的粗提物，其中的功效因子尚未確定，活性物質的提取、純化研究較少，有礙其進一步的發展。另外，作為藥物在人體內引起何種生理病理變化、是否存在副作用等問題均未見研究報道。所以需要對石榴抗糖尿病成分的提取、功能因子的確定、降糖效果及藥理活性進行系統的研究，將體外生物學活性檢測、細胞實驗、動物模型實驗和臨床實驗相結合，在此基礎上研究其藥理活性與單體成分之間的關系，才能對其合理地開發利用。

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