肝纖維化用藥規律研究

梁峰崗，門九章

（山西中醫學院，山西太原030024）

肝纖維化（HF）是病毒性肝炎、血吸蟲病、酒精性肝炎的共同病理基礎，是發展到肝硬化必經階段并與肝癌發生有著密切的聯系。中醫學雖無HF的病名，但依其臨床表現可歸入“脅痛”、“黃疸”、“痞滿”、“痞塊”、“癥瘕積聚”、“鼓脹”（蠱脹）的范疇［1］。肝纖維化在進入肝硬化前尚可逆轉，如果能夠阻止肝纖維化的進展或將該過程減緩，必將延長肝炎患者的生存期，就有可能使這些患者有機會得到更好的治療，并使他們的生活質量得以提高，到目前為止，臨床上除干擾素有較好苗頭外，現代醫學仍缺乏特效治療慢性肝炎肝纖維化的藥物。關于肝纖維化的治療現代文獻十分豐富，現代醫家積累了大量的治肝纖維化經驗，現代研究與應用證實其實用有效，在臨床上也得到較為廣泛的應用。但是現代治肝纖維化經驗的研究存在著研究過分集中于少數醫家的問題。這使得現代醫家的治肝纖維化經驗在廣度與深度上仍挖掘得不夠。為了充分利用現代醫家的知識積累，有必要對這些臨床大家的治肝纖維化經驗、方藥繼續深入探討、擴大其使用價值，并對它們作進一步的挖掘與整理。本研究旨在對現代醫家與肝纖維化病相關的文獻資料進行搜集、整理、歸納、分析、評價，初步對現代醫家在肝纖維化用藥規律進行探討。

1 資料與方法

本次研究數據來源于1979年-2011年中國期刊全文數據庫（CNKI）和1998年-2011年萬方醫學期刊全文數據庫資料。以“肝纖維化”為主題詞，以“中藥治療”為主題詞，根據納入和排除標準，逐一篩選，共得文獻87篇，中藥135種。方藥選擇標準為臨床診斷明確為肝纖維化、以中藥為主要治療方法、基本方藥物記載完整、運用數據分析方法證明中藥治療有效。

2 結果與討論

治療肝纖維化用藥頻次在10次以上中藥頻次、頻率統計與分析，結果見表1。

表1 治療肝纖維化用藥頻次在10次以上中藥頻次、頻率統計

由表1可以看出，就單味藥而言，使用頻次超過20次者有12種，分別為丹參、鱉甲、黃芪、赤芍、當歸、柴胡、白術、桃仁、郁金、茯苓、三七、甘草。丹參的用藥頻次和頻率高于其他藥，在所有藥物中排第一名，本品味苦，性微寒，歸心、肝經，能活血化瘀、養心安神。對肝臟的作用表現在：保護肝損傷、促進肝細胞再生及抗肝纖維化。現代藥理研究表明在急性和慢性CCl4中毒小鼠和大鼠的肝臟，血流量明顯減少。使用丹參能使降低的肝血流量恢復至正常水平。經組織學檢驗和電鏡觀察，亦顯示對肝損傷有保護作用。對CCl4引起的急性肝損傷有降低SGPT、SGOT的作用，并可抑制縮血管介質TXA2的增高，減輕肝臟的病理損傷［2］。丹參尚可促進損傷肝細胞尿素合成，這對降低血氨和防止肝性腦病將起到一定作用［3］。丹參能使體外培養的成纖維細胞發生顯著的形態學改變，并能抑制細胞的核分裂和增殖［4］。鱉甲、黃芪在所有藥物中排第2位，鱉甲味咸，性寒，歸肝、腎二經，具有滋陰潛陽、軟堅散結的作用。現代研究表明鱉甲含動物膠、角蛋白、碘質及維生素D等。能抑制肝脾之結締組織增生，提高血漿蛋白水平及抗腫瘤等作用。黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾二經，具有補中益氣、補氣生血、補氣行滯的作用。中醫認為氣血同源，“血為氣之母，氣為血之帥”。黃芪為補氣之圣藥，用黃芪可補氣養血，起去瘀散結之效。現代藥理研究表明，黃芪能促進細胞生長和再生，保護肝腎免受有害毒物的損傷，可用于治療肝炎，以控制疾病的進程。核酸代謝方面，黃芪多糖可明顯提高試驗小鼠肝臟的DNA含量，使之升高18%～20%［5］。赤芍在所有的藥物中排第3位，本品味苦，性微寒，歸肝經，具有清熱涼血，散瘀止痛的作用。本品散瘀止痛功效與其保肝、鎮痛、鎮靜作用有關。赤芍對多種肝病有良好療效［6］。臨床及實驗研究均可見赤芍可改善肝炎后肝纖維化變化，促進肝纖維組織的重吸收。赤芍保肝和抗肝纖維化的機理可能還與其能顯著刺激血漿纖維聯結蛋白水平升高、改善肝臟微循環、降低門脈壓及提高血漿纖維聯接蛋白（FN）水平等有關。當歸在所有的藥物中排第4位，本品味甘，性溫，歸肝、心、脾經，具有補血活血、調經止痛、潤滑腸道的功效。《名醫別錄》言當歸具有“補五臟，生肌肉”作用。藥理學研究表明，當歸對多種臟器功能均有調整作用，其保肝作用表現為：當歸對小鼠及大鼠四氯化碳肝損傷有保護作用，可使炎癥反應明顯減輕，血清轉氨酶有所下降。當歸對肝硬化門脈高壓有緩解作用，此種保護作用與減少門脈血流量有關［7］。柴胡在所有的藥物中排第5位，本品味苦，性微寒，歸肝、膽經，具有發表退熱、舒肝解郁、升舉陽氣的功效。柴胡善舒肝解郁，宣暢氣血，故為肝郁氣滯之胸脅脹痛，月經不調的常用藥，此功效主要與柴胡保肝、利膽、降血脂作用有關［8-10］。柴胡對多種原因引起的動物實驗性肝損傷均有一定的治療作用，能使AST、ALT的活性降低，肝組織的損傷減輕。近年來有從體外實驗進一步研究柴胡防治肝損傷和抗肝纖維化的作用機理，發現用柴胡治療后，肝細胞內DNA顯著升高，Ⅰ型膠原含量明顯減少，從而抑制肝細胞對細胞外基質的合成［11］。白術在所有的藥物中排第6位，本品味甘、苦，性溫，歸脾、胃經，具有補氣健脾，利水退腫的功效。現代應用白術治療肝病，治療肝硬化腹水用白術30 g～60 g，治療遷移性肝炎用30 g，治療原發性肝癌用60 g～100 g。苔膩或薄，有脾虛濕阻指征者用焦白術，舌光紅少津或光剝，是真陰虧損之征，宜用生白術，并隨癥加減配用相應藥物，收到較好療效。桃仁在所有的藥物中排第7位，本品味苦、甘，性平，歸心、肝、大腸經，具有活血祛瘀、護肝、抗肝硬化的功效。桃仁提取物能明顯防止酒精所致小鼠肝臟谷胱甘肽的耗竭及丙二醛的生成［12］。桃仁提取物也可用于治療CCl4所致纖維化大鼠，通過提高肝組織膠原酶活性和抑制肝貯脂細胞的活化，有效抑制膠原合成，促進其分解，使肝組織結構趨于正常［13］。郁金在所有的藥物中排第8位，本品味辛、苦，性寒涼，歸肝、肺經，具有清心解郁、行氣、活血、化淤、利膽退黃的功效。郁金入膽經，其利膽退黃的功效與其保護肝細胞等作用有關。郁金對大鼠四氯化碳損傷和D-半乳糖胺肝損傷有保護作用，可降低血清谷丙轉氨酶，提高血漿總蛋白含量，促進白蛋白合成和抑制球蛋白合成，抑制肝臟炎癥反應，促進肝細胞損傷修復，保護肝細胞及促進肝組織再生，并能使受損的肝細胞線粒體細胞色素P-450具有誘導作用，從而提高肝臟對趨肝毒物的生物轉化機能，對抗或減輕毒物對肝臟的破壞作用［14］。茯苓、三七在所有的藥物中排第9位，茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經，具有健脾利水、寧心安神的功效。現代藥理研究表明茯苓具有保肝的作用，可對抗四氯化碳所致的谷丙轉氨酶升高。實驗性肝硬變動物經茯苓治療3 w后，肝硬化明顯減輕，肝內膠原蛋白含量降低，而尿羥脯氨酸排出量增高，表明茯苓可促進實驗性肝硬變動物肝臟膠原蛋白降解，使肝內纖維組織重吸收［15］。三七味甘、微苦，性溫，歸肝、胃二經，具有補血活血、消腫定痛的作用。現代藥理研究表明三七皂苷具有對抗四氯化碳所致的肝損傷，可抑制血清谷丙轉氨酶升高，促進肝損傷的修復和抗肝臟纖維化。三七注射液具有明顯的降酶、退黃利膽作用［16］。甘草在所有的藥物中排第10位，本品味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經，具有益氣補中、祛痰止咳、解毒等功效。現代藥理研究表明甘草具有保肝的作用，可抑制四氯化碳所致的肝硬化發生，抑制肝纖維組織增生和減輕間質炎癥反應，能顯著降低四氯化碳所致的谷丙轉氨酶，乳酸脫氫酶活性升高，肝內丙二醛含量增加，保護肝細胞，激網狀內皮系統［17-18］。

通過數據研究及臨床觀察，治療肝纖維化的藥物多屬于益氣養陰、活血祛瘀的范圍，提示我們正虛血瘀為肝纖維化的根本原因，治療多用補虛藥，尤以補脾益氣、滋肝養腎為主。活血藥大量應用說明血瘀證貫穿于整個肝病過程中，是其病機樞紐和發展演變的關鍵。而肝纖維化在病位多涉及肝、脾、腎三臟。柴胡的高頻率使用提示我們在治療肝纖維化的過程中，要考慮到肝為風木之臟，主疏泄，調節全身氣機的重要性，治療上重視疏肝理氣、調暢情志。同時氣為血之帥，肝疏瀉條達功能正常也有利于血液運行。

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