早期肺癌特異性淋巴清掃的臨床回顧研究

陳建 毛鋒 宋正波 申屠陽

外科手術依然是I期、II期和部分可切除IIIa期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的最佳治療方式[1-3]，也是部分早期患者獲得治愈的唯一途徑。就手術方法而言，解剖性肺葉或全肺切除輔以胸內淋巴結清掃業已成為共識性的標準。但對于早期肺癌，淋巴結清掃范圍和方式的選擇一直存在爭議[4-9]，隨著小病灶肺癌發現率的逐年增加，淋巴結清掃模式的重要性愈益凸顯。本研究擬回顧性分析大宗病理I期NSCLC患者，研究不同淋巴結清掃模式對長期生存率和預后的影響，探討早期NSCLC行肺葉特異性淋巴結清掃的可行性及其臨床應用指證。

1 資料與方法

本研究兩種淋巴結清掃方式的定義如下：①肺葉特異性淋巴結清掃術：依據肺癌原發部位制定一側縱隔淋巴結清掃范圍。右上葉或左上葉固有段腫瘤，肺門及上縱隔淋巴結未發現轉移，則下縱隔淋巴結無需清掃；右中葉或左上葉舌段腫瘤，若未發現肺門及#7組淋巴結轉移，則上縱隔除#R4組外，其它縱隔淋巴結可不必清掃；下葉腫瘤，未累及肺門及下縱隔淋巴結，則上縱隔淋巴結無需清掃。肺葉特異性淋巴結清掃必須切除包括#7組淋巴結在內的至少1組以上縱隔淋巴結，同時包括3組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結[4-6]。②系統性淋巴結清掃術：完整清除腫瘤所在肺葉一側縱隔的解剖學標志之間的所有縱隔淋巴結及其周圍脂肪組織。系統性淋巴結清掃必須切除6組以上淋巴結，其中3組以上須來自包括#7組在內的縱隔淋巴結。

1.1 臨床資料 選擇性收集上海市胸科醫院1998年1月-2005年1月收治并行手術治療（均為開胸肺葉或全肺切除術）的臨床I期肺癌患者共458例，術后病理I期（2007年分期標準）且符合肺癌完全性切除病例379例（參照2005年國際肺癌研究學會肺癌完全性切除手術標準[7]）。對納入病例再依據2009年分期標準[8]剔除：腫塊直徑＞5 cm者、新輔助化療者、術后輔助化療者、淋巴結清掃少于3組、術后死于非腫瘤性疾病者和失訪者共81例，最終納入符合標準患者共298例，均為病理T1a-2aN0M0的NSCLC患者。其中符合系統清掃標準者148例，符合特異清掃標準者150例。以上海市胸科醫院病案室存檔病史為準，通過SPSS 17.0數據庫采集相關研究資料。患者術后生存隨訪時間按月計算。隨訪數據來自上海市疾病預防控制中心，末次隨訪時間為2009年8月，中位隨訪時間大于5年。

1.2 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件包對數據進行處理。t檢驗分析定量資料，χ2檢驗分析總體率或構成比之間的差異，Kaplan-Meier乘積法和Log-rank檢驗行單因素生存分析，Cox回歸模型行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床及病理特征 患者一般臨床特征及構成情況如表1所示。兩組在性別、年齡、病理分期、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯及腫瘤原發部位分布等方面無統計學差異（P＞0.05），僅淋巴結清掃組數有明顯統計學差異（P＜0.01）。

2.2 總體生存狀態 患者總體3年及5年生存率分別為79.9%和71.1%；其中系統清掃組分別為79.1%和73.6%；特異清掃組分別為80.7%和68.7%；兩組總體3年及5年生存率比較均無統計學差異（P＞0.05）（圖1）。

2.3 兩組不同清掃方式手術相關因素分析 兩組資料圍術期中手術時間、術中出血量、是否輸血及輸血量、術后日均胸引流量、術后拔管時間、平均住院天數比較結果見表2所示。除輸血量無統計學差異外，其它指標均存在統計學差異（P＜0.01）。

兩組術后相關并發癥如表3所示。術后并發癥共計27例，占9.06%，其中系統清掃組20例，占本組的13.5%；特異清掃組7例，占本組的4.6%。兩組間手術并發癥發生率有統計學差異（P＜0.05）。腫瘤直徑≤3 cm者行系統清掃74例，其中發生肺不張、肺部感染、支氣管肺泡胸膜瘺、喉返神經損傷各1例，心律失常2例，占本組的8.1%；特異清掃組60例，其中發生活動性出血、肺部感染各1例，肺不張2例，占本組的6.7%；兩組手術并發癥發生率無統計學差異（P=0.752）。腫瘤直徑在＞3 cm-≤5 cm者行系統清掃74例，其中心力衰竭、呼吸衰竭、喉返神經損傷各1例，肺不張、肺部感染各2例，心律失常4例，乳糜胸3例，占本組患者的18.9%；行特異清掃組90例，發生肺部感染1例，心律失常3例，占本組的3.3%；兩組手術并發癥發生率之間存在明顯差異（P=0.001）。

2.4 Cox回歸模型多因素生存分析 將298例患者的年齡、性別、腫瘤原發部位、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯、淋巴結清掃組數、縱隔淋巴結清掃組數、淋巴結清掃方式等變量代入Cox回歸模型進行多因素生存分析。結果提示：腫瘤直徑和病理類型是影響患者生存率的重要預后因素（P＜0.05），患者的年齡與生存率可能相關，而縱隔淋巴結清掃方式并不是影響患者生存率的重要因素。

2.5 Kaplan-Meier單因素生存分析 總體患者中，Ia期和Ib期兩組之間生存率存在差異（P＜0.01）。腫瘤直徑≤2 cm、＞2 cm-≤3 cm和＞3 cm-≤5 cm之間生存率存在明顯差異（P＜0.001）；腺癌、鱗癌、腺鱗癌及低分化癌之間生存率存在明顯差異（P＜0.01）；男性、女性患者生存率亦存在統計學差異（P＜0.05）。而不同年齡分層、臟層胸膜侵犯、分化程度、腫瘤病灶部位等的生存率無統計學差異。

表 1 所有患者一般臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of all the patients

系統清掃組中，不同腫瘤直徑分組間生存率存在統計學差異（P＜0.05）（圖2）。特異清掃組中，不同腫瘤直徑分組間生存率亦存在統計學差異（P＜0.05），見圖3。但按不同腫瘤直徑分組，采取兩種不同淋巴結清掃方式的生存率無統計學差異（圖4-圖6）。

3 討論

本研究中，兩組在性別、年齡、病理分期、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯及腫瘤原發部位等方面的分布無統計學差異，提示兩組臨床病例資料具有可比性。總體病理類型之間存在明顯差異（P＜0.01），其中腺癌占62.42%，鱗癌26.51%，腺鱗癌10.74%，符合早期肺癌多為周圍型病灶，且以腺癌居多的病理特征。術中兩組淋巴結清掃組數符合兩清掃方式各自對縱隔淋巴結清掃組數的最低要求。

本研究總體中，病理分期為Ia期和Ib期者生存率存在明顯差異（P＜0.01）；腫瘤直徑≤2 cm、＞2 cm-≤3 cm和＞3 cm-≤5 cm者的生存率存在明顯差異 （P＜0.001），與國際肺癌T分期結果相似，進一步提示腫瘤直徑是影響患者預后的重要獨立因素。

淋巴結清掃方式是否有利于患者生存率的改善，目前仍然存在爭議。隨著肺癌早期診斷技術和理念的進展更新，臨床I期病例逐年增多，事實證明多數早期患者鮮見非區域淋巴結轉移，促使胸外科醫師反思系統性淋巴結清掃對此類患者的必要性。對于I期肺癌淋巴結的清掃方式，目前爭議的焦點在于系統性淋巴結清掃是否有利于患者生存率的改善及分期。Okada等[4]將臨床I期肺癌患者分為兩組，一組377例行肺葉特異性淋巴結清掃，另一組358例行系統性淋巴結清掃，結果顯示，在無病生存率和總生存率方面，兩種淋巴結清掃方式無明顯差異。多因素分析提示肺葉特異性淋巴結清掃對無病生存率無明顯影響，兩組術后相關病死率、腫瘤遠處轉移率和局部復發率無明顯差異。作者由此認為，對臨床I期肺癌行肺葉特異性巴結清掃可以達到與系統性淋巴結清掃相同的臨床療效，且前者更符合外科的微創理念。相反，吳一龍等[9]報道了526例肺癌手術患者進行的前瞻性隨機試驗研究 ，其中268例行系統性淋巴結清掃，另264例行采樣，結果顯示前者的5年生存率較后者有明顯提高，提示行系統性淋巴結切除對患者預后的益處。但其研究病例不僅限于臨床I期，還包括較高比例的II期、III期病例，且其對照組為系統性淋巴結采樣。

表 2 兩組淋巴結清掃方式圍手術期相關因素分析Tab 2 Analysis of the related factors during operation period in two groups of lymph node dissection

表 3 兩組不同清掃方式的手術并發癥Tab 3 Operation complications in two groups of lymph node dissection

圖 1 298例I期NSCLC患者不同清掃方式5年總體生存率分析（P=0.414）Fig 1 The 5-year overall survival analysis of 298 stage I NSCLC patients receiving different dissection methods (P=0.414). NSCLC:non-small cell lung cancer

圖 2 298例I期NSCLC行系統清掃組中患者不同腫瘤直徑的5年生存率（P＜0.05）Fig 2 The 5-year survival rates of 298 stage I NSCLC patients with different tumor diameters receiving systematic dissection(P＜0.05)

圖 3 298例I期NSCLC行特異清掃組中患者不同腫瘤直徑的5年生存率（P＜0.05）Fig 3 The 5-year survival rates of 298 stage I NSCLC patients with different tumor diameters receiving specific dissection (P＜0.05)

圖 4 298例I期NSCLC腫瘤直徑≤2 cm患者行不同清掃方式的5年生存率分析（P=0.950）Fig 4 The 5-year survival rate analysis of 298 stage I NSCLC patients (tumor diameter≤2 cm) treated with different dissection methods (P=0.950)

圖 5 298例I期NSCL腫瘤直徑＞2 cm-≤3 cm患者行不同清掃方式的5年生存率分析（P=0.698）Fig 5 The 5-year survival rate analysis of 298 stage I NSCLC patients(2 cm＜tumor diameter≤2 cm) treated with different dissection methods (P=0.698)

圖 6 298例I期NSCLC腫瘤直徑＞3 cm-≤5 cm患者行不同清掃方式的5年生存率分析（P=0.642）Fig 6 The 5-year survival rate analysis of 298 stage I NSCLC patients (3 cm＜tumor diameter≤5 cm) treated with different dissection methods (P=0.642)

本研究中，兩組間患者總體3年及5年生存率均無統計學差異（P＞0.05），提示系統性淋巴結清掃并未給患者帶來更多的生存獲益，多因素分析提示清掃方式并不是影響生存率的重要因素（P＞0.05）。將腫瘤直徑作為分層依據，結果表明不同直徑腫瘤兩種清掃方式的5年生存率無統計學差異（P＞0.05），進一步提示兩種清掃方式對患者生存率的影響并無明顯差異。有研究對臨床Ia期和病理T1患者的淋巴結清掃方式進行了對比分析，結果顯示：兩組的總生存率和無病生存率無明顯差異，對于早期N0患者，系統性淋巴結清掃未能使患者有更多生存獲益，而系統性淋巴結采樣可以達到與系統性淋巴結清掃相同的長期生存率[10]。同時，該研究還發現，腫瘤直徑≤2 cm者和腫瘤直徑＞2 cm-≤3 cm者的預后存在差異：腫瘤直徑≤2 cm者，兩組的5年總生存率和無病生存率相似；腫瘤直徑＞2 cm-≤3 cm者，系統性淋巴結清掃組的5年總生存率和年無病生存率分別為81.6%和77.9%，而系統性淋巴結采樣組分別為55.8%和52.5%。作者因此建議，對臨床I期肺癌，可由術中病理測量腫瘤直徑，再采用不同的淋巴結清掃方式，即細化T1a和T1b區別對待的策略。

一般認為，系統性淋巴結清掃有利于發現淋巴結微轉移灶，從而使術后病理分期更準確，然而術式對肺癌分期的確定性作用并未被廣泛接受。曾有兩項研究報道系統性淋巴結清掃有利于提高腫瘤分期的準確性，但鑒于一項研究中無對照組[11]，而另一研究對照組的淋巴結清掃數量極其有限[12]，故結論可容置疑。相反，一些研究者發現，系統性淋巴結清掃對提高N分期的精確性并無明顯優勢，如Izbicki等[13]及Keller等[14]發現，無論系統性淋巴結清掃較系統性淋巴結采樣所清除的淋巴結數量增加多少，術后兩組病理發現的N1或N2病例數百分比相近。

本研究提示兩組手術相關并發癥發生率存在明顯差異，系統清掃可明顯增加手術并發癥的發生率，且乳糜胸及喉返神經損傷等較嚴重并發癥的發生率明顯提高，而肺葉特異性淋巴結清掃可明顯降低手術并發癥的發生率。國內亦有研究[9,10]報道系統性淋巴結采樣能夠減少手術并發癥，降低圍手術期風險。Sugi等[15]對115例直徑＜2 cm的周圍型肺癌分別行系統性淋巴結清掃和系統性淋巴結采樣[n(59:56)]，此項隨機性研究證實與系統性清掃相關的病死率明顯高于系統性采樣（23.8% vs 3.4%），作者認為對于腫瘤直徑＜2 cm的周圍型肺癌不需要行系統性淋巴結清掃。而Keller等[14]和Izbicki等[16]則報道，與系統性采樣相比，系統性清掃較并未增加手術并發癥率，圍術期風險亦無增高。本研究對圍手術期相關因素進一步的分析發現：兩種清掃方式在手術時間、術中失血、胸管引流量、拔管時間及住院天數方面存在明顯差異（P＜0.001），提示系統清掃較特異清掃的圍手術期風險增高。Wright等[17]對3項行系統性淋巴結清掃和淋巴結采樣的前瞻性研究進行了meta分析，結果提示行系統性淋巴結清掃的患者術后死亡風險有所減小，HR=0.78（95%CI: 0.65-0.93, P＝0.005），然而術中淋巴結切除是否有生存獲益仍然存在爭議，其確切性尚不清晰。在第90屆美國胸外科年會上，Gail等[18]公布了一項北美多中心合作的大規模前瞻性隨機研究結果：系統性縱隔淋巴結清掃對于經術中采樣陰性的早期肺癌患者并沒有明顯的生存率改善，同時也未減少腫瘤的局部和遠處復發率，進一步給早期肺癌淋巴結清掃方式的選擇提供了參考。

4 結論

基于本研究數據，對T1a-2aN0M0的早期非小細胞肺癌患者，系統性淋巴結清掃并未有更多的長期生存獲益，而肺葉特異性淋巴結清掃可明顯減少手術并發癥的發生率且可降低圍手術期風險，可視為更高效減創的手術方式。本文僅為臨床回顧性研究，因此我們仍期待更具說服力的大規模前瞻性隨機對照研究的證據，對愈益增多的早期病例轉而采用肺葉特異性淋巴結清掃，也或是一種理性的回歸，此非惟科學，尤著眼于患者的福祉，值得關注和探究。