紫杉醇脂質體單藥與紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究

曾曉梅 李之曦 侯梅

近年來肺癌已成為全球發病率和死亡率之首的惡性腫瘤。老年人的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）發病率高，50%以上發生在65歲以上的老人，70歲以上的患者占30%-40%[1]，并且70%以上的患者就診時已處于局部晚期或晚期，因此臨床多采取以化療為主的綜合治療。老年晚期NSCLC患者預期壽命短，并常合并心腦血管等基礎疾病，并且免疫力低下，骨髓造血功能減弱，對化療的耐受性差，因此目前大多推薦第三代藥物單藥化療[2]。但近年有研究[3]發現老年晚期NSCLC患者可以耐受含鉑類雙藥化療且療效更好。紫杉醇聯合鉑類化療已經被公認為NSCLC的標準一線化療方案之一，而紫杉醇脂質體具有更高的安全性，已經被國家SFDA批準用于晚期NSCLC的一線治療。臨床研究[4]證實了紫杉醇脂質體治療老年晚期NSCLC療效及安全性可靠。在鉑類中，奧沙利鉑做為第三代鉑類藥物，具有比順鉑和卡鉑更低的血液學毒性、消化道毒性及腎功能損害[5,6]。由于國外紫杉醇脂質體未上市，國內此雙藥聯合方案治療老年晚期NSCLC的研究鮮有報道，因此本研究旨在比較紫杉醇脂質體與紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑一線治療老年晚期NSCLC的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 入組標準及排除標準 入組標準：經組織學或細胞學明確的IIIb期/IV期未經過治療的NSCLC，年齡≥70歲，有可評價的臨床靶病灶，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）體能狀況評分（performance status,PS）為0分-2分，血液學（白細胞計數≥4×109/L，中性粒細胞絕對值≥2×109/L，血紅蛋白≥80 g/L，血小板計數≥100×109/L）、肝腎功和心電圖等檢查正常，無急性感染和重要內臟功能不全表現，預計生存期＞3個月。排除標準：局部晚期患者；出現腦轉移；合并其它惡性腫瘤；合并嚴重的心血管疾病和控制不佳的糖尿病；接受過化療、放療、免疫及分子靶向治療者。病例通過SPSS 17.0軟件自帶隨機程序隨機分組，本研究無研究基金資助，但研究用藥被列入醫保范疇，在入組時患者被詳細告知治療方案以及費用的相關事宜，并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 2008年7月-2010年8月共69例患者入組本研究，其中男性43例，女性26例，年齡71歲-83歲，中位年齡為74歲。經過隨機分組，接受紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑雙藥化療的聯合組有34例，其中IIIb期16例，IV期18例；鱗癌14例，腺癌19例，其它類型1例。接受紫杉醇單藥化療的單藥組有35例，其中IIIb期13例，IV期22例；鱗癌16例，腺癌19例。兩組基線特點（男女比例、中位年齡、PS評分、疾病分期、組織學類型、吸煙等）無明顯差異。患者病例特征見表1。

1.3 治療方法 單藥組給予紫杉醇脂質體135 mg/m2（南京思科藥業有限公司）第1天靜脈注射，每21天重復；聯合組給予紫杉醇脂質體135 mg/m2+奧沙利鉑125 mg/m2（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）第1天靜脈滴注，每21天重復。用紫杉醇脂質體前30 min預處理：給予地塞米松10 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌肉注射。至少接受2個周期化療，每個周期記錄毒副反應，2個周期以上行療效評價。在治療過程中發生疾病進展或出現嚴重不良反應時停止研究治療。

1.4 療效評價 療效根據RECIST標準分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、穩定（stable disease, SD）和進展（progressive disease,PD），以CR+PR占總病例數的比率計算有效率（response rate, RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（disease control rate, DCR）。不良反應分度按WHO毒性反應評定標準分為0度-IV度。

1.5 隨訪及統計學方法 所有患者在化療療程結束后安排每3個月進行門診隨訪，隨訪內容包括患者生存情況、疾病進展情況及治療情況等。如有病情變化或研究者認為需要進行相關復查時則隨時安排檢查，影像學檢查由指定的影像專科醫師獨立完成，研究者無法干涉，療效評價按照RECIST標準。隨訪截止于2011年8月。主要觀察終點是無疾病進展生存期（progression free survival, PFS）和安全性。所有數據用SPSS 17.0統計包處理。率的比較采用χ2檢驗，年齡比較采用秩和檢驗，PFS分析采用Kaplan Meier法，差異性分析采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 所有患者均完成至少2個周期化療，無患者因治療相關不良事件影響后續治療。單藥組共完成124個周期治療，17例 （48.6%）患者完成至少4個周期化療；聯合組共完成136個周期治療，24例（64.7%）患者完成至少4個周期化療。聯合組完成治療情況優于單藥組。

2個周期化療后療效評價，單藥組35例中CR 0例，PR 8例，SD 13例，RR為22.9%，DCR為60.0%；聯合組34例中CR 0例，PR 12例，SD 12例，RR為35.3%，DCR為70.6%，兩組相比有效率（22.9%vs35.3%,P=0.297）和疾病控制率（60.0%vs70.6%,P=0.450）差異無統計學意義（表2）。

單藥組的中位PFS為3.5個月（95%CI: 2.4-4.9），1年生存率為28.6%（10/35）；聯合組的中位PFS為5.0個月（95%CI: 2.7-7.3），1年生存率為41.2%（14/34）。兩組相比，PFS差異有統計學意義（P=0.024）（圖1），1年生存率差異無統計學意義（P=0.724）。

2.2 毒性反應 所有患者毒副反應均可評價。兩組最常見的毒性反應是骨髓抑制，多為I度-II度，出現III度白細胞降低在單藥組合和聯合組分別為4例（4/35）和3例（3/34），均無IV度出現，兩組的白細胞降低(42.9%vs38.2%,P=0.808)，貧血（8.6%vs14.7%,P=0.477）及血小板降低發生率（11.4%vs11.8%,P＞0.999）相比，差異均無統計學意義。其次為消化道反應，兩組發生I度-II度惡心嘔吐的患者分別為7例和8例，差異無統計學意義（20.0%vs23.5%,P=0.777），無III度-IV度毒性反應發生。聯合組末梢神經毒性發生率明顯高于單藥組，聯合組有33例，單藥組有3例 （97.1%vs8.6%,P＜0.001），但均為輕度，給予對癥處理后并不影響后續治療。其它非血液學毒性（肝腎功損害、肌肉關節痛）均較少發生（表3）。

表1 入組患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients included in this study

表2 紫杉醇脂質體和紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑的療效評定Tab 2 The efficacy evaluation of Paclitaxel liposome group and Paclitaxel liposome plus oxaliplatin group

表3 紫杉醇脂質體和紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑的毒副作用Tab 3 Toxicities between paclitaxel liposome group and paclitaxel liposome plus oxaliplatin group

3 討論

隨著全球人口老齡化趨勢加重，老年NSCLC發病率不斷升高，日益受到人們的重視。老年肺癌患者因基礎代謝和各臟器功能下降，免疫力低下，且大多合并肺部疾患和心血管疾病等，使得對化療的耐受性差，化療相關致死率較高。雖然近年來對此特殊人群治療的研究不斷涌現，但尚無治療老年NSCLC最佳方案。因此對這些患者的治療方案應做更多的探索，以求更高療效和更低毒性。

紫杉醇脂質體是卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，去除了聚氧乙基代蓖麻油溶劑和無水乙醇，從而避免溶媒引起的過敏反應。國內臨床試驗證實了紫杉醇脂質體治療NSCLC的療效及安全性[7]。奧沙利鉑做為第三代鉑類藥物發生耐藥機率遠遠小于順鉑，其抗腫瘤效應與其他鉑類相當[8]。有文獻[9]報道奧沙利鉑與紫杉醇聯合治療初治中晚期NSCLC有效率為34.2%。Cortinovis等[10]對近幾年相關臨床研究進行分析后認為奧沙利鉑對晚期NSCLC有效，且與順鉑和卡鉑相比無嚴重的消化道毒性、血液學毒性和腎毒性。因此紫杉醇脂質體與奧沙利鉑是治療老年晚期NSCLC患者的新選擇。

本研究探索了紫杉醇脂質體與紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑一線治療老年晚期NSCLC患者的療效與不良反應。雖然目前流行病學定義老年為年齡≥65歲，但是有證據表明年齡＞70歲的老年患者化療相關毒性發生率增加，WHO專家建議將此作為老齡分界點[11]，因此本研究和大多數腫瘤臨床試驗相同，將老齡界定為年齡≥70歲。針對老年患者本研究給予了紫杉醇脂質體較小劑量（135 mg/m2），因有文獻[12]報道紫杉醇135 mg/m2與250 mg/m2兩種劑量治療NSCLC療效相當，而隨著劑量增大，毒性反應增大。此外紫杉醇脂質體的使用說明書推薦使用劑量為135 mg/m2-175 mg/m2，且有文獻[13]與本研究使用相同劑量并獲得滿意療效。

研究中記錄了一線化療的總周期數，若患者2個周期化療后出現病情進展，則進入二線化療或者分子靶向治療，結果顯示單藥組的化療總周期數少于聯合組。值得說明的是，經過統計檢驗兩組間的化療周期數差異并無統計學意義，故研究者認為組間PFS差異主要由干預措施（化療方案）產生。聯合組的有效率略優于單藥組（35.3% vs 22.9%, P=0.297），1年生存率分別為41.2%和 28.6%（P=0.724) ，聯合組中位PFS長于單藥組（5.0個月 vs 3.5個月，P=0.024）。CALGB臨床試驗[14]分層分析了紫杉醇單藥與紫杉醇聯合卡鉑對老年晚期NSCLC的生存期，同樣得出1年生存率（31% vs 35%）和中位生存時間（8 個月 vs 5.8個月）差異并無統計學意義，但是無論是本研究還是CALGB臨床試驗分層分析的病例數都較少，從結果來看含鉑類雙藥化療似乎對患者更有獲益的趨勢。本研究因隨訪時間短，并考慮到總生存時間（overall survival, OS）受后續治療及各種混雜因素的影響，因此未對OS進行分析，兩藥聯合是否優于單藥治療還有待進一步觀察。在毒性作用上，聯合組的血液學毒性并不比單藥組突出，除了末梢神經毒性，其他非血液性毒性也并沒顯示出統計學差異。奧沙利鉑的主要不良反應就是神經毒性，本研究雙藥組發生率（97.6%）明顯高于單藥組（8.6%）（P＜0.001），提示奧沙利鉑的神經毒性不容忽視。但試驗中無III度-IV度毒性出現，對患者治療并沒有造成影響，且大多在停藥后癥狀減輕或消失，這也證實了奧沙利鉑臨床應用安全性好。

綜上所述，治療老年NSCLC紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑與紫杉醇脂質體單藥組相比，療效與PFS都略顯優勢，毒性反應發生率并不高于單藥組，是一線治療老年晚期NSCLC的較好方案，但需要更大樣本量的研究進一步探討。