惡性胸膜間皮瘤45例臨床分析

陳潔 趙微 劉星辰 田慶 楊震 陳良安

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是原發于胸膜間皮組織的一種少見的進展性胸部惡性腫瘤，其發病與石棉接觸密切相關。此病惡性程度高，早期診斷困難，目前尚無有效治療措施，病死率高，預后差。隨著工業的發展，特別是石棉的廣泛應用，該病的發病率有明顯增加的趨勢，因此愈來愈引起人們的關注[1]。本文選取解放軍總醫院1997年1月-2010年12月確診的MPM患者45例進行分析。

1 資料與方法

收集解放軍總醫院1997年1月-2010年12月經組織病理學確診的45例MPM患者的臨床資料，包括病史、臨床癥狀、胸部影像學、胸水常規和生化指標、病理組織及細胞學檢查、治療方式及療效等方面進行回顧性分析。使用SPSS 16.0統計學軟件進行數據處理。

2 結果

2.1 一般臨床資料 患者平均年齡為52歲，范圍在13歲-82歲之間。從表1可見只有1例（2.22%）有石棉接觸史。職業主要為行政工作者和退休人員。

2.2 臨床表現 MPM的主要臨床表現為胸痛、胸悶氣促、咳嗽（表2）。

2.3 CT表現 MPM的CT掃描結果主要表現為胸膜增厚、胸腔積液、肺部陰影及胸膜結節（表3）。

2.4 實驗室檢查 45例MPM患者中有27例患者合并胸腔積液，入院后行胸腔穿刺送檢：其中，15例（55.56%）為黃色胸液，12例（44.44%）為血性胸液。胸水細胞學檢查見惡性間皮細胞僅2例（7.41%）。胸水的常規和生化指標見表4。從表4可以看出，27例患者的胸水性質都為滲出液，且有核細胞數明顯增多，以單核細胞的增多為主，乳酸脫氫酶明顯增高，腺苷脫胺酶維持在正常范圍。

2.5 45例惡性胸膜間皮瘤的分期 采用UICC推薦的MPM腫瘤分期法對45例MPM患者進行分期[2]，結果見表5。

2.6 確診方法及病理組織細胞學檢查 經胸腔鏡檢查后取組織18例（40%），開胸手術活檢11例（24.4%），CT引導下經皮穿刺活檢9例（20%），B超引導下胸膜活檢7例（15.6%）。34例患者的病理組織免疫組織化學檢測結果見表6。

2.7 誤診疾病 45例患者中有39例患者由于主要癥狀無特異性被誤診，誤診率高達86.67%。誤診的疾病主要為結核性胸膜炎、肺癌伴胸膜轉移，肺炎等（表7）。

2.8 治療 在45例患者中，治療方式為單純全身化療的病例數最多，所采用的化療方案為順鉑聯合培美曲塞（10例）、順鉑聯合紫杉醇（3例）、順鉑聯合吉西他濱（2例）、卡鉑聯合培美曲塞（1例）。療效評估依據改良的RECIST標準[3,4]：通過CT測量病灶與胸壁垂直的最短直徑，選擇3個獨立水平，每個水平2個病灶，且每個水平相距至少1 cm。完全緩解（complete response, CR）：所有目標病灶消失，無新病灶出現，并維持4周；部分緩解（partial response, PR）：所有（1個或多個）基線目標病灶最長徑總和減少30%，并維持4周；進展（progressive disease, PD）：較已記錄的最小目標病灶最長徑總和增大20%，或出現1個或多個新病灶。穩定（stable disease, SD）：所有基線目標病灶總和縮小但未達到PR，或增大但未達PD。疾病控制率（disease control rate, DCR）為CR、PR、SD之和除以總人數。從表8可見，晚期的MPM（III期、IV期）患者多采用化療，而早期的患者（I期、II期）多采用根治性或姑息性手術治療。45例患者中，療效為PD的有21例（46.67%）。本文16例化療患者中，有5例達到疾病控制，DCR為31.25%。根治性手術加放療或化療的患者中有2例療效評估為CR，DCR為38.46%（表8）。表9顯示，分期為I期和II期的9例MPM患者中，療效評估為疾病控制有5例，DCR為55.56%，而分期為IV期的14例患者中，療效評估為疾病控制僅有2例，DCR為14.29%。16例病理類型為上皮型的患者中，DCR為37.5%，而11例病理類型為肉瘤型的患者中，DCR為18.18%。27例有胸水的患者中，DCR為18.52%，14例無胸水的患者中，DCR為42.86%。

表1 45例MPM患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of the 45 patients with MPM

表2 45例MPM患者的主要癥狀Tab 2 The main symptoms of the 45 patients with MPM

表3 45例MPM的CT掃描結果Tab 3 The CT scan of the 45 patients with MPM

表4 27例MPM患者的胸水檢測結果Tab 4 The detection for pleural effusion of the 27 patients with MPM

表5 45例MPM的分期結果Tab 5 The staging of the MPM in 45 patients

表6 34例MPM患者的免疫組織化學標記結果Tab 6 The results of immunohistochemistry of 34 patients with MPM

表7 39例MPM的誤診疾病Tab 7 The misdiagnosis diseases of the 45 patients with MPM

表8 45例MPM患者的不同的治療方式與分期和療效情況Tab 8 Different treatments of the 45 patients with MPM according to the staging and efficacy

表9 不同的治療效果與分期，病理和胸水的關系Tab 9 Different efficacy according to the staging, pathology and pleural effusion

3 討論

MPM是原發于胸膜的腫瘤，在歐洲其發病率為20/百萬，占惡性腫瘤的0.02%-0.40%，其發病近年有增多趨勢[5]。國外多數學者認為其發病與石棉有關，但本研究中45例患者僅1例有石棉接觸史，考慮可能與其他致病原因如猿猴病毒40（SV40）的感染、非石棉化學纖維物質的接觸和輻射等有關，亦或與東西方人遺傳素質不同有關。

該病起病隱匿，臨床表現缺乏特異性，主要表現為胸痛、胸悶氣促和咳嗽，并可伴有發熱和肩背痛[6]，與本研究結果一致。胸痛為持續性，且不隨積液增多而減輕，一般鎮痛劑難以緩解。影像學檢查在MPM的診斷中占有重要的地位，特別是CT掃描常可發現常規胸片難以發現的胸膜病變，如胸膜彌漫性增厚，胸膜多發性結節。但當MPM轉移到肺時，CT很難區分原發胸膜腫瘤與肺癌伴胸膜轉移[6,7]。

本研究中27例（60%）患者出現胸腔積液，與國外報道的60%-90%相一致[6]。相關文獻[1,6]報道MPM的患者多為血性胸液，而本組病例黃色胸液超過大半，因此不能根據顏色來判定良惡性，因為隨著病程的進展，MPM患者的胸水可由原來的草黃色變為血性。胸腔積液檢查的意義較大，當胸水中發現間皮細胞在5%以上提示可疑本病，本組27例胸水患者中發現間皮細胞僅有2例（7.41%）。目前不推薦單獨根據胸水細胞學檢查結果來診斷MPM，因為MPM的瘤細胞與增生活躍的間皮細胞及轉移性腺癌細胞在光鏡下常難以鑒別。胸水化驗均顯示為滲出液，細胞數以單核細胞增多為主，乳酸脫氫酶明顯高于正常，而腺苷脫胺酶在正常范圍，據此可與結核性胸膜炎及炎性積液相鑒別。

腫瘤的分期不僅能指導臨床醫生選擇治療方案，而且能較好地預測疾病的預后[2]。對于其它實體腫瘤，已經有一種能被大家接受的腫瘤分期方法。而在MPM領域至少有5個分期系統[2]，但沒有一種被廣泛接受。其最新的分期是由國際間皮瘤研究組織設計完成，并獲得UICC認可。在影像學技術中，CT被認為是最有效的，且被廣泛應用，但準確性仍有待提高。本研究中采用的是最新分期法，大部分的患者為III期和IV期，大多發現時已經失去手術機會，普遍預后欠佳。

本組中40%的患者確診的方式是通過胸腔鏡，文獻[8]報道胸腔鏡可以為90%的病例提供確切的診斷。它可直接觀察胸膜病變部位、形態、大小，同時可在直視下進行多點、足夠深和足夠大的活檢，且比開胸活檢安全性高。因此除有手術禁忌癥或胸膜粘連的患者，都推薦行胸腔鏡檢查來診斷MPM。當CT顯示有肺部病灶或胸膜腫塊明顯時，則可進行CT引導下肺穿刺活檢或B超引導下胸膜穿刺活檢進行明確診斷。

MPM按細胞學類型可分為上皮型、纖維肉瘤型及混合型3種，分別占50%、34%及16%。它作為一種從漿膜腔間皮細胞進展而來的惡性腫瘤，有多種不同的細胞異型性，易產生各種誤導組織病理學診斷的陷阱，因而其確診應基于免疫組化檢查[9]。為鑒別上皮樣間皮瘤和腺癌，指南推薦采取兩種具有間皮瘤陽性診斷價值的標記物和兩種具有陰性診斷價值的標記物聯合。常用的具有陽性診斷價值的標記物為鈣視網膜蛋白（Calretinin）、膜標記物抗上皮膜抗體（EMA）、波形蛋白（Vimentin）、抗D2-40抗體（podoplanin）和抗細胞角蛋白抗體（CK5/6），常用的具有陰性診斷價值的標記物為CEA和TTF-1[9]。其中CEA幾乎對腺癌有100%的特殊性和敏感性[10]。為區分肉瘤樣間皮瘤與鱗癌，指南推薦使用2種廣譜的抗角蛋白抗體和兩種具有陰性預測價值的標記物（如抗CD34抗體和抗S100抗體）等。本研究中上皮型中鈣視網膜蛋白（Calretinin）、膜標記物抗上皮膜抗體（EMA）和抗細胞角蛋白抗體（CK5/6）陽性率在70%左右，而僅1例CEA陽性。而在肉瘤型中波形蛋白（Vimentin）和鈣視網膜蛋白（Calretinin）陽性率較高，CEA全部為陰性。

MPM生存期短，預后極差，現有的治療手段包括：化療、胸腔內灌注化療、根治性手術、姑息性手術和支持治療，但這些只能有限的延長生存期或改善生活質量[9]。目前，順鉑+培美曲塞已被美國食品與藥品管理局和歐洲醫藥評價署批準為治療MPM的一線標準化療方案[11]。根治性手術是通過胸膜外肺切除術切除整個胸膜、肺、心包膈膜以及系統結節清掃。姑息性手術是指胸膜部分切除術或剝除術，可去除壁層腫瘤組織緩解限制性通氣不足和胸壁痛，去除臟層胸膜解除壓迫導致的肺不張。但單獨的外科手術不能治愈，因為胸膜內層，特別是在心包膜和縱隔邊緣的1 cm-2 cm不能被切除，所有的外科手術切緣都是陽性。Schipper等[12]報道術后輔助化療能有效的降低MPM的病死率。本調查中早期的患者多以手術的患者為主，而晚期的患者則以化療和對癥治療如止痛、鎮咳、緩解呼吸困難等為主。療效的評估可以看出，大多非手術病人為SD和PD，很少有達到CR和PR的。而早期手術的病人，可能達到CR。本調查中，病理類型為上皮型的DCR要高于肉瘤型，無胸水患者的DCR要高于有胸水的患者，而晚期患者DCR要低于早期的患者。Sugarbaker等[13]曾報道病理類型是影響MPM預后的主要因素。上皮型MPM對治療反應和預后均明顯好于非上皮型。曾提出如同小細胞肺癌和非小細胞肺癌一樣，應該將上皮型和非上皮型MPM分別進行研究。目前此觀點尚未達成一致。

總之，MPM缺乏特征性表現，尤其是早期診斷十分困難，誤診率極高，在臨床上遇到下列情況應懷疑MPM：①肺內無明顯病變的胸腔積液伴發持續性胸痛的患者；②影像學提示有胸膜增厚或胸膜結節的患者；③胸水常規生化提示惡性積液，且細胞學找到腫瘤細胞的患者；④抗結核治療效果不佳的結核性胸膜炎患者。可進一步行胸腔鏡或開胸肺活檢取病理組織，結合免疫組化的結果盡早確診。該病惡性程度高，目前無論單一治療手段還是綜合治療都不能取得滿意效果。