木香藥材活性成分及其結構修飾研究進展

錢 偉，徐 溢*，王昌瑞，穆小靜，張起輝，張子春

重慶大學化學化工學院，重慶 400030

菊科植物木香(Saussurea costus(Falc.)Lipech)，原產于印度，后由云南移植栽培，故又稱云木香，現今主要分布在四川、云南、西藏、湖南、湖北等地。木香以根莖入藥，有健胃消脹、調氣解郁、止痛安胎作用。中醫常用其治療脘腹脹痛、胸肋脹滿、嘔吐、腹痛和腹瀉、痢疾后重等癥，具有行氣止痛、健脾消食的功效［1，2］。木香的揮發油主要含有一些倍半萜內酯類成分，而藥材中具有抗腫瘤、抗菌、抗潰瘍等作用的主要成分是木香烯內酯與去氫木香內酯。為了得到藥效更高，適合臨床運用的藥物，現在對木香烯內酯與去氫木香內酯的衍生、結構修飾的研究也逐漸增加。本文將對這方面的研究工作進行分析和綜述。

1 木香的化學成分

目前為止，歸納現有文獻報道的木香的化學組分，已經在木香中發現了萜類、黃酮、生物堿、甾體、糖、脂肪酸，還有氨基酸和脂肪［2-12］。單萜化合物主要有莰烯、水芹烯、α-和β-紫羅蘭酮、丁香烯、松香烯等化合物［2］。

萜類化合物含量最為豐富，尤其是其中的倍半萜內酯如去氫木香內酯和木香烯內酯含量較高，為木香的主要活性化合物。倍半萜類化合物又可以分為愈創木烷(guaiane)、桉葉烷(eudesmane)、吉馬烷(germacrane)型等結構。愈創木型化合物:去氫木香內酯(圖 1)、異中美菊素、zaluzanin C、11β，13-dihydro-3-epizaluzanin、lappalone［3］、isodehydrocostuslactone［4］、saussureamines B 和 C［5］等化合物。桉葉烷型 化 合 物:11β，13-dihydroreynosin、1β，6α-dihydroxycostic acid ethylester、reynosin、4α-hydroxy-4βmethyldihydrocostol、colartin［3］、saussureal、4-β-methoxydehydrocostuslactone、isodehydrocostuslactone-15-aldehyde［4］、 13-sulfo-dihydroreynosin、 13-sulfo-dihydrosantamarine［6］等化合物。吉馬烷型化合物包括:木香烯內酯(圖 1)、dihydrocostunolide、saussureamine A、costunolide-15-O-β-D-glucopyranoside［5，7，8］等。還有其他倍半萜類化合物如β-elemene、elemol、elemenal、elema-1，3，11(13)-trien-12-ol、葎草烯、環氧石竹烯、石竹烯、雪松烯［2］、10α-hydroxyl-artemisinic acid［9］等。

圖1 去氫木香內酯(1)和木香烯內酯(2)的化學結構Fig.1 Structures of dehydrocostus lactone(1)and cost unolide(2)

植物甾醇化合物主要有3-epi-lappasterol、lappalanasterol［10］、β-sitosterol、daucosterol、pregnenolone［11］等。

其他化合物有1-hydroxypinoresinol-1-β-D-glucopyranoside、3β-acetoxy-9(11)-baccharene 等三萜化合物，還有一些如 3-(3R-acetoxy-5，5-dimethylcyclopent-1-ene)-4'-O-methylscutellarein-7-O-(6''''-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl-(1 →3)-［α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)］-β-D-glucopyranoside、kaempferol-3-O-β-D-glucopyransoyl-(1→4)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-galactopyranoside-7-O-(6''''-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl-(1→3)-［α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)］-β-D-glucopyranoside［12］等配糖體化合物。含有氨基酸如天冬氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、γ-氨基丁酸等20種氨基酸［2］。其他還有木香堿、菊糖、果糖、油酸等［2］化合物。

2 木香及其活性成分的藥理研究進展

木香藥材及其活性成分具有一定的藥理作用，其中木香烯內酯和去氫木香內酯的研究相對較多，并表現出良好的抗腫瘤、抗菌等藥效。

2.1 抗腫瘤作用研究

木香的化學成分眾多復雜，研究發現去氫木香內酯和木香烯內酯能明顯抑制A549腫瘤細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)［14］，而 VEGF可能為木香及其制劑發揮抗腫瘤作用的主要作用靶點之一。Jung-Hye Choi等［15］研究表明采用腹腔給藥方式，木香烯內酯能有效抑制肺腫瘤生長和提高存活率。EunJi Kim等［16］研究了去氫木香內酯誘導 DU145人類前列腺腫瘤細胞凋亡，發現木香提取液對雄性激素依賴型前列腺腫瘤具有化學預防作用，木香的正己烷層提取液及其有效成分去氫木香內酯能夠抑制細胞生長與誘導DU145細胞凋亡。唐于平等［17］研究了木香中去氫木香內酯等5種倍半萜化合物對5種腫瘤細胞生長抑制作用研究，結果顯示具有五元內酯環結構的化合物對腫瘤細胞具有一定選擇性抑制作用。Chia-Yuan Liu等［18］主要研究了木香烯內酯對人類肝癌細胞(HCC)在細胞周期時的分布和輻射敏感度的研究，表明木香烯內酯可以減少肝癌細胞的生存能力，并能在有絲分裂期的阻止細胞周期。Eun JeongChoi等［19］研究了去氫木香內酯的抗腫瘤活性，考察了其對人類乳腺癌細胞和卵巢癌細胞的作用，表現出了其潛在的抗腫瘤活性。

2.2 其他藥理研究

除了在抗腫瘤方面的研究之外，還有很多研究表明木香藥材及其活性成分在抗菌、抗炎、抗氧化等方面也表現出一定的功效。

Hyeon-Hee Yu等［13］研究了木香乙醇提取液對變異鏈球菌具有抑制作用，并能抑制變異鏈球菌誘導的齲齒。Gil-SaengJeong等［20］研究發現木香中的去氫木香內酯對血紅素加氧酶-1具有保護作用，而其α-亞甲基-γ-丁內酯結構是發揮作用的關鍵部位。另外，S.D.Ambavade 等［21］研究了木香提取液的抗驚厥作用，采用木香的石油醚、乙醇和水提取液在老鼠體內分別進行了以戊撐四唑(pentylenetetrazole)和苦毒素誘導的驚厥試驗和最大電休克療法試驗，發現木香石油醚提取液具有提高戊撐四唑和苦毒素誘導的驚厥抑制作用。EunMi Choi等［22］研究發現去氫木香內酯能保護由雙氧水誘導產生細胞損傷的成骨細胞，同時，去氫木香內酯對成骨細胞可作為保護氧化損傷的保護劑。Ji Young Choi等［23］以木香甲醇提取部分做了體外蛋白質酪氨酸酶1B(PTP1B)抑制試驗，進一步對提取部分分離得到樺木酸、樺木酸甲酯、木香內酯、去氫木香內酯四種活性組分。Elena Butturini等［24］考察了木香烯內酯和去氫木香內酯對信號傳感器和轉錄活化劑3(STAT3)活性的抑制作用的分子機制，表明這兩個化合物能夠通過誘導轉錄活化劑3蛋白的半胱氨酸殘基的翻譯后修飾(氧化還原依賴型)來發揮調節作用的。Rayan Nirmala Arul等［25］研究表明木香烯內酯能夠通過抑制炎性細胞因子和NO合成酶來激活小鼠中的BV2小膠質細胞，為治療神經炎性疾病提供了另一治療手段。Ji-Hyun Kim［26］等的研究表明，木香烯內酯能夠通過抑制蛋白激酶B和核因子κB信號通路來誘導子宮內膜細胞凋亡，可作為治療子宮內膜異位的一種潛在藥物。Anans Sarwar等［27］研究了木香的乙醇提取物對白細胞吞噬活性、淋巴細胞增殖和干擾素γ的作用，表明它可以作為一種治療自身免疫疾病和慢性炎癥疾病的潛在藥物。

關于木香藥材及其活性成分的藥理研究，Madan Mohan Pandey 等［28］和 Yu-Fang Wang 等［29］已經做過較好的總結，本文只在這做一些適當的補充。這些研究顯示，木香藥材及其活性成分的藥效不夠高，目前尚不能直接作為藥物使用。據此，為了得到藥效更加優良的化合物，通過對相關活性組分進行結構修飾與衍生來提高其藥效的研究備受人們關注。對去氫木香內酯和木香烯內酯這兩種化合物的結構修飾和衍生研究逐漸成為人們的研究重點，有些課題組還對衍生所得化合物與一些天然的倍半萜成分一起研究藥效。

3 木香烯內酯與去氫木香內酯的結構修飾和衍生途徑和方法

3.1 邁克爾(Michael)加成衍生

具有α-活潑氫原子的化合物，在堿的作用下形成負碳離子，此負碳離子可以與α，β-不飽和羰基化合物發生共軛親核加成，這類反應叫做邁克爾反應。木香烯內酯和去氫木香內酯這兩種化合物都具有α-亞甲基-γ-內酯結構，很多課題組研究了在13位碳上通過Michael加成，連接上含氮化合物，含氧化合物，含硫化合物等。

Hisashi Matsuda等［5］對木香烯內酯和去氫木香內酯通過13位碳上Michael加成，衍生獲得乙二胺、2-巰基乙醇、甲氧基、一系列氨基酸等新化合物(圖2、3和表1、2)，相關反應的產率都在70%以上。對所獲得的化合物分別進行對水壓誘導和HCl/EtOH誘導的小鼠胃潰瘍進行考察，發現去氫木香內酯、木香烯內酯與三個氨基酸倍半萜化合物6、7和17，是治療胃潰瘍的有效成分。Sanjay K.Srivastava等［30］以木香烯內酯為起始，通過在13位碳上進行系列氨基化合物的Michael加成，獲得的產物對 SW-620(colon)、MIAPaCa2(pancreas)和 K-562(leukemia)等9種腫瘤細胞株有細胞毒性，研究表明去氫木香內酯在C13位修飾上系列氨基化合物尤其是吡啶和吡咯烷環化合物之后，其對不同腫瘤細胞具有良好的選擇性，表現出其在抗腫瘤方面的潛在研發價值。

圖2 去氫木香內酯進行邁克爾加成的反應通式Fig.2 Michael addition reaction of dehydrocostus lactone

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F.A.Macías等［32］研究了對 α-亞甲基-γ-內酯的邁克爾加成，在β-不飽和羰酰基(以去氫木香內酯為例，圖4)上加成羥基得到一個具有活性的倍半萜內酯，實驗采用六甲基磷酰三胺(HMPA)來提高羥基的親核性和穩定烯醇結構。課題組［33］還研究了多種愈創木倍半萜內酯誘導列當種子發芽的作用，實驗發現在愈創木內酯骨架上引入第二內酯會失去對列當特異性作用，提高其它列當屬植物的發芽速度。采用了如圖4的反應后，又在羥基上接入一個內酯基團，刺激發芽作用增大。在β-不飽和羰酰基上引入一個羥基不僅可以改變去氫木香內酯的某些性質比如極性等，還為其它復雜基團的引入提供了一個有效的位點。

圖4 去氫木香內酯通過邁克爾加成加成上羥基的反應Fig.4 Add hydroxyl groups to dehydrocostus lactone by Michael addition reaction

綜上所述，去氫木香內酯和木香烯內酯的α-亞甲基-γ-內酯是其發揮活性的重要位點，而且還是其進行衍生化的一個活性位點;當在13位上采用Michael加成衍生獲得一系列氨基和含氧含硫基團之后，其活性就有了顯著性的改變，其具體改變有可能受化合物極性、空間位阻等因素的影響，但目前尚未有完整的研究能夠有效地闡述其活性變化的原因和機制。

3.2 氧化和成環衍生

有課題組利用不同的氧化劑對去氫木香內酯和木香烯內酯進行氧化，實現了在環上衍生羥基基團，增加結構的親水性;木香烯內酯在一些氧化劑作用下，能實現5位碳與10位碳連接，內部結構重排成環，將原來的十元環變成兩個六圓環。

Charles L.Cantrell等［34］研究去氫木香內酯在間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)作用下氧化4位或10位烯基，得到單環氧化合物(圖5)，還研究了在二氧化硒和叔丁基過氧化氫作用下，得到二環氧化合物(圖6);對所得化合物與天然的化合物進行了抗結核桿菌的最小抑制濃度實驗對照，結果顯示當化合物中引入羥基之后，化合物的抗菌活性就會下降，可知影響抗菌活性的主要因素是倍半萜內酯的極性，一取代的環氧化合物的活性普遍比二取代的活性要強。還有文獻報道［35］用H2O2/NaOH氧化去氫木香內酯，在11、13位上形成環氧化合物(圖7)。

F.A.Macías等［36］根據氧化劑比例的不同氧化程度也不同，利用二氧化硒與叔丁基過氧化氫(TB HP)氧化去氫木香內酯等得到一些羥基化化合物(圖8);進而依據半合成與天然的多種愈創木型倍半萜內酯對幾種單雙葉植物的發芽與生長的作用，發現內酯部分是抑制種子發芽與生長的必需部位，但是引入第二個不飽和羰基，能提高對種子和發芽生長的抑制作用，另外其親脂性與立體結構也是影響其作用的關鍵因素。

HussainSabir等［37］采用了 SeO2/UHP/PEG-400、SeO2/UHP/CHCl2和SeO2/UHP/CH3OH作為氧化劑來氧化去氫木香內酯，其中SeO2/UHP/PEG-400系統表現出較好的選擇性，氧化產物單一(圖9)，該類化合物作為植物生長調節劑表現出了促進植物生長的促進作用。

Hisashi Matsuda等［5］采用間氯過苯甲酸(m-CPBA)氧化對木香烯內酯，使5位碳與10位碳進行環合，并在C-1位加上一個羥基，得到化合物santamarine(46)和 reynosin(47)(圖 10)。許卉等［38］在立體構型分析基礎上，提出了可能的氧化反應機制(圖11)。該課題組［39］對木香烯內酯進行氧化和乙酰化修飾，利用m-CPBA氧化木香烯內酯，還對1位羥基進行乙酰化得到一系列化合物，進而測定了所得單體化合物對人源腫瘤細胞SMMC-7721和PC-3M體外增殖抑制的IC50值。研究表明α-亞甲基-γ-內酯結構的倍半萜類化合物是木香細胞毒作用的物質基礎，其活性受分子骨架上取代基的類型及位置影響顯著，而親脂性并不是其細胞毒性的唯一關鍵因素。他們還研究了11種木香倍半萜類化合物對脂多糖(LPS)誘導的小鼠巨噬細胞釋放NO的抑制作用，發現木香倍半萜內酯環外雙鍵對于該類化合物的NO釋放抑制活性具有非常重要的意義［40］。

圖9 去氫木香內酯在不同溶劑體系下被SeO2/UHP氧化的反應Fig.9 The oxidation reaction of Dehydrocostus lactone by SeO2/UHP in different solvent

A.Robinson等［31］對木香烯內酯在 C13位進行Michael加成，加成上一個甲氧基后，再對所得化合物15a在高氯酸與冰醋酸混合物下環合得到化合物49和50，對化合物50用臭氧處理得到化合物51，然后用三苯基膦(TPP)對化合物11進行還原得到化合物52，該系列反應實現了在倍半萜內酯結構上引入另一個羰基。對部分所得化合物進行體外抗腫瘤細胞研究后發現α-亞甲基-γ-內酯結構是其抗腫瘤的主要活性位點，而其他位置雙鍵的改變可能使對不同腫瘤細胞具有選擇性的殺傷作用(圖12，13)。

綜上所述，木香烯內酯和去氫木香內酯在一些氧化劑作用下，增加取代基的數量、改變其位置、改變極性及破壞α-亞甲基-γ-內酯結構等，對它們的活性改變都有決定性的作用。衍生產物的極性、立體結構等的變化對其效能影響較大，且α-亞甲基-γ-內酯結構再次被證明對很多活性的發揮是一個必不可少的部位。

3.3 其它衍生方法

利用去氫木香內酯和木香烯內酯進行結構修飾和衍生，還能制備一些結構比較復雜的化合物包括一些復雜的天然活性化合物。

F.A.Macías等［41］研究了去氫木香內酯經過一系列反應，最終合成了具有11，13-氧雜環丁烷內酯的化合物，并對它們的立體結構進行了完整的分析，為以后研究這些衍生物的構效關系做好了準備(圖14)。

Andreas Otto等［42］先使用硝基甲烷與 DUB(二氮雜二環)，在去氫木香內酯上邁克爾加成一個硝甲基，然后H2/蘭尼Ni還原，將硝基轉化成氨基后，轉而進攻內酯結構，最后形成一個環酰胺結構(圖15)。

R.R.Setia等［43］研究了去氫木香內酯被過氧苯甲酸氧化、與重氮化合物反應以及熱解反應(圖16)，并對得到的一系列化合物做了對植物根生長抑制實驗，結果表明衍生后的抑制性增加，且其抑制性與13位上的碳鏈長度呈正相關，即碳鏈越長抑制活性越大。

有文獻報道［44］木香烯內酯11、13位間的雙鍵能參與Diels-Alder加成反應(圖17)，闡明一些復雜天然產物的合成方式。

4 展望

目前已經有很多課題組已經對木香藥材中表現出良好抗腫瘤等活性的去氫木香內酯和木香烯內酯結構的成分進行了結構修飾和衍生研究，其主要集中在C-13位點的邁克爾加成和一些氧化反應，并對得到的系列化合物和一些天然的倍半萜化合物進行藥效研究，以期為獲得新的候選藥物做準備。

雖然現在的衍生研究較多，但是大多采用鳥槍式衍生法，合成一系列衍生物，再從中篩選出相對藥效高的化合物，衍生前并未進行系統的分子設計，缺乏指導性和靶標性，這會導致衍生過程盲目性較大，成功率低。因此，如何結合藥物定量構效關系的分析和計算，從去氫木香內酯和木香烯內酯抗菌抗腫瘤等作用出發，在原有的研究基礎上，合理高效設計出合適的目標衍生物，將使人們繼續關注的重點。

目前衍生方式的研究主要集中在去氫木香內酯和木香烯內酯C-13位點的邁克爾加成和一些氧化反應，在母體分子上引入一些氨基酸、含氮化合物、羥基、環氧環等，以此來改變母體化合物的性質，提高藥效。而且在去氫木香內酯和木香烯內酯結構衍生基礎上，引入羥基和環氧環后，可以繼續衍生，在C-13位點以外，連接上比較復雜的基團或者是某些活性分子，可以進一步提高藥效。如何將現代合成技術中的組合化學技術引入，在短時間內在分子上引入含氮、氧或者硫的一系列電子等排體，然后配合高通量篩選，以期快速篩選得到高藥效的目標化合物是長遠發展的趨勢之一。

1 Chinese Pharmacopoeia Commission(國家藥典委員會).Pharmacopoeia of the People's Republic of China(中華人民共和國藥典).Beijing:China Medical Science Press，2010，VolⅠ，57-58.

2 Nanjing University of Traditional Chinese Medicine(南京中醫藥大學).Dictionary of Traditional Chinese Medicine(中藥大辭典).Shanghai:Shanghai Scientific＆Technical Publishers，2006.478.

3 Sun CM，et al.Cytotoxicity sesquiterpenelatones from the root of Saussurealappa.J Nat Prod，2003，66:1175-1180.

4 Kalsi PS，Sharma S，Kaur G.Isodehydrocostus lactone and isozaluzaninC，twoguaianolides from Saussurealappa.Phytochemistry，1983，22:1993-1995.

5 Matsuda H，et al.Absolute stereo-structures and syntheses of Saussureamines A，B，C，D and E amino acidesquiterpene conjugates with gastroprotective effect，from the roots of Saussurealappa.Tetrahedron，2000，56:7763-7777.

6 Kalsi PS，et al.Guaianolides from Saussurealappa.Phytochemistry，1995，40:1713-1715.

7 Yin HQ，et al.Two new sesquiterpene lactones with the sulfonic acid group from Saussurealappa.Chem Pharm Bull，2005，53:841-842.

8 Yang H(楊輝)，et al.Study on chemical constituents of SaussurealappaⅠ.Acta Bot Yunnan(云南植物研究)，1997，1:85-91.

9 Duan JA，et al.A New sesquiterpene and other constituents from Saussurealapparoot.Nat Prod Commun，2010，5:1531-1534.

10 Singh V，Ali M.Phytoconstituents from Saussurealapparoots.Indian J Chem，2004，43:655.

11 Yang H(楊輝)，et al.Study on chemical constituents of SaussurealappaⅡ.Acta Bot Yunnan(云南植物研究)，1997，1:92-96.

12 Rao KS，et al.Acylated flavone glycosides from the roots of Saussurealappa and their antifungal activity.Molecules，2007，12:328-344.

13 Yu HH，et al.Saussurealappa inhibits the growth，acid production，adhesion，and water-insoluble glucan synthesis of Streptococcus mutans.J Ethnopharmacol，2007，111:413-417

14 Hao LJ(郝立杰)，et al.Inhibitory effects of sesquiterpenes from Saussurealappa on the vascular endothelial growth factor.Nat Prod Res Dev(天然產物研究與開發)，2010，22:687-691.

15 Choi JH，Lee KT.Costunolide-induced apoptosis in human leukemia cells:Involvement of c-Jun N-terminal kinase activation.Biol Pharm Bull，2009，32:1803-1808.

16 Kim EJ，et al.Apoptosis of DU145 human prostate cancer cells induced by dehydrocostus lactone isolated from the root of Saussurealappa.Food Chem Toxicol，2008，46:3651-3658.

17 Tang YP(唐于平)，et al.Inhibitory effects of sesquiterpenes from Common Aucklandia Root on proliferation of five kinds cultured cancer cells in vitro.China J Tradit Chin Med Pharmacy(中華中醫藥雜志)，2010，25:2180-2182.

18 Liu CY，et al.Costunolide causes mitotic arrest and enhances radiosensitivity in human hepatocellular carcinoma cells.Radiat Oncol，2011，6:56.

19 Choi EJ，Kim GH.Evaluation of anticancer activity of dehydrocostuslactone in vitro.Mol Med Report，2010，3:185-188.

20 Jeong GS，et al.The α-methylene-γ-butyrolactone moiety in dehydrocostus lactone is responsible for cytoprotectiveheme oxygenase-1 expression through activation of the nuclear factor E2-related factor 2 in HepG2 cells.Eur J Pharmacol，2007，565:37-44.

21 Ambavadeetal SD，et al.Pharmacological evaluation of anticonvulsant activity of root extract of Saussurealappa in mice.Eur J Integr Med，2009，1:131-137.

22 Choi EM，et al.Protective effects of dehydrocostus lactone against hydrogen peroxide-induced dysfunction and oxidative stress in osteoblastic MC3T3-E1 cells.Toxicolin Vitro，2009，23:862-867.

23 Choi JY，et al.Isolation of betulinic acid，its methyl ester and guaiane sesquiterpenoids with protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity from the roots of Saussurealappa C.B.Clarke.Molecules，2009，14:266-272.

24 Butturini E，et al.Two naturally occurring terpenes，dehydrocostuslactone and costunolide，decrease intracellular GSH content and inhibit STAT3 activation.PLoS One，2011，6:20174.

25 NA Rayan，et al.Costunolide inhibits proinflammatory cytokines and iNOS in activated murine BV2 microglia.Front Biosci，Elite Ed，2011，3:1079-1091.

26 Kim JH，et al.Costunolide induces apoptosis in human endometriotic cells through inhibition of the prosurvival akt and nuclear factor kappa B Signaling pathway.Biol Pharm Bull，2011，34:580-585.

27 Sarwar A，et al.Effects of Saussurea lapparoots extract in ethanol on leukocyte phagocytic activity，lymphocyte proliferation and inter feron-gamma(IFN-γ).Pak J Pharm Sci，2007，20:175-179.

28 Pandey MM，et al.Saussurea costus:Botanical，chemical and pharmacological review of an ayurvedic medicinal plant.J Ethnopharmacol，2007，110:379-390.

29 Wang YF，et al.Secondary metabolites of plants from the genus Saussurea:Chemistryand biologicalactivity.Chem Biodivers，2010，7:2623-2659.

30 Srivastava SK，et al.Synthesis of 13-amino costunolide derivatives as anticancer agents.Bioorg Med Chem Lett，2006，16:4195-4199.

31 Robinson A，et al.A new sesquiterpene lactone from the roots of Saussurea lappa:Structure-anticancer activity study.Bioorg Med Chem Lett，2008，18(14):4015-4017.

32 Macías FA，et al.An easy access to bioactive 13-hydroxylated and 11，13-dihydroxylated sesquiterpene lactones(SLs)through Michael addition of a nucleophilichydroxyl group.Tetrahedron，2008，64:10996-11006.

33 Macías FA，et al.New chemical clues for broomrape-sunflower host-parasite interactions:Synthesis of guaianestrigolactones.J Agric Food Chem，2009，57:5853-5864.

34 Cantrell CL，et al.Antimycobacterial activities of dehydrocostus lactone and its oxidation products.J Nat Prod，1998，61:1181-1186.

35 Chhabra BR，et al.Sesquiterpene lactones from Saussurealappa.Phytochemistry，1998，49:801-804.

36 MacíasFA，et al.Sesquiterpene lactones with potential use as natural herbicide models.2.guaianolides.J Agric Food Chem，2000，48:5288-5296.

37 Sabir H，et al.Highly selective oxygenations of olefins over selenium dioxide using urea hydrogen peroxide as oxidising agent withsesquiterpene lactones.J Global Pharm Technol，2010，2(4):88-92.

38 Xu H(許卉)，et al.Oxidation of costunolide with m-chloroperbenzoic acid.J Yantai Univ，Nat Sci Eng Ed(煙臺大學學報，自然科學與工程版)，2006，19:181-185.

39 Xu H(許卉)，et al.Study on sesquiterpenes constituents from Aucklandia lappa decne and and their cytotoxic activity.Proceedings of the Research and Development of Innovative Drugs and New Varieties Academic Conference(創新藥物及新品種研究、開發學術研討會論文集)，2006.

40 Zhao F(趙烽)，et al.The Research of Anti-inflammatory Activity In Vitro by Sesquiterpenes from Aucklandia lappa Decne and their Structure-activity Relationship.Proceedings of the Research and Development of Innovative Drugs and New Varieties Academic Conference(創新藥物及新品種研究、開發學術研討會論文集)，2006.

41 Macías FA，et al.11，16-oxetane lactones.Spectroscopic evidences and conformational analysis.Tetrahedron，2006，62:7747-7755.

42 OttoA，et al.Stereoselective synthesis of 3-(ω-hydroxyalkyl)-2-pyrrolidinones from α-alkylidenelactones and nitromethane.Tetrahedron-Asymm，1999，10:3381-3389.

43 Setia RR，et al.Chemical modifications of dehydrocostus lactone from Saussurealappa and the study of structure-activity relationship.Indian J Chem，2007 46:847-851.

44 Appendino G，et al.Genepolide，a Sesterpene γ-lactone with a novel carbon skeleton from mountain wormwood(Artemisia umbelliformis).J Nat Prod，2009，72:340-344.