類風濕關節炎與動脈硬化關系探討

俞春霞，趙 新，趙衍芝

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是人群中最常見的彌漫性結締組織病，是一個以累及周圍關節為主的多系統性、炎癥性自身免疫疾病，其基本病理改變是關節滑膜慢性、進行性炎癥，以對稱性、進行性及侵蝕性的關節炎為主要臨床表現。RA關節外的表現可以累及全身各系統，包括心腦血管系統（cardiocerebrovascular systom，CCVS）。研究表明 RA患者罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑奈ｋU性明顯增高，這一現象不能完全為高血脂、高血壓、糖尿病、肥胖等傳統心血管病危險因素所解釋，可能與RA患者本身的免疫失調和長期慢性全身性炎癥反應有關，RA炎癥有可能在早期動脈粥樣硬化中發揮重要的作用，并與傳統的動脈粥樣硬化危險因素有協同作用，促使動脈粥樣硬化加速進展。

1 資料與方法

1.1 研究對象 經我院門診和病房收治的類風濕關節炎患者200例，診斷標準參照1989年美國風濕病學會（ARA）類風濕關節炎分類標準，滿足4條以上并排除其他關節炎即可診斷為RA。200例中間歇型60例，長期臨床緩解型60例，進展型80例。另設正常人群為對照組100名，男55名，女45名。

1.2 方法 所有研究對象均測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、C反應蛋白（CRP）、血細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、D－二聚體、纖維蛋白原、抗血小板抗體、抗心磷脂抗體，監測頸動脈內膜厚度（IMT），隨訪6個月～12個月，比較頸動脈內膜厚度，簽署同意書后進入觀察期，至少12個月～24個月后匯總分析［1］。

2 結 果

2.1 血脂、血糖水平比較 RA組與對照組相比，LDL、TC偏高，HDL水平低，且隨著RA活動性增加，差別越來越明顯，即長期臨床緩解組LDL、TC最低，進展組指標最高。空腹血糖（PFG）也呈現類似變化。詳見表1。

表1 各組血脂、血糖水平比較（±s） mmol／L

表1 各組血脂、血糖水平比較（±s） mmol／L

間歇型組 4.62±1.521） 2.56±0.871） 0.64±0.241） 4.26±0.661）緩解型組 4.88±1.761） 2.82±0.791） 0.76±0.371） 5.04±0.841）進展型組 5.46±1.721） 3.24±0.841） 0.68±0.361） 6.12±0.451）對照組 4.12±1.46 2.45±0.64 0.92±0.38 4.98±0.86與對照組比較，1）P＜0.05

2.2 炎性標志物水平比較 CRP、ESR、RF作為炎性標志物，與風濕活動密切相關，完全可以反映病情輕重及控制程度。詳見表2。

表2 各組炎性標志物水平比較（±s）

表2 各組炎性標志物水平比較（±s）

組別 CRP（mg／dL） RF（U／L） ESR（mm／h）間歇型組 7.12±1.241） 20.45±2.261） 20.1±2.531）緩解型組 7.84±1.061） 22.33±2.451） 22.42±2.381）進展型組 20.62±2.161） 41.72±2.671） 60.84±3.241）對照組 1.58±0.88 5.72±2.12 2.12±1.56與對照組比較，1）P＜0.05

2.3 頸動脈內膜厚度比較（見表3） 由于選擇病例中，有部分患者沒有在規定的時間內及時復查，且動脈內膜的測量與儀器精確度、操作者的技術、測量誤差均有很大關系，本實驗觀察的時間較短，因此結果與文獻稍有偏差。

表3 各組頸動脈內膜厚度比較（±s） mm

表3 各組頸動脈內膜厚度比較（±s） mm

組別 治療前 治療1年后 治療2年后間歇型組10.22±0.56 10.34±0.28 10.42±0.36緩解型組 11.56±0.45 11.12±0.34 11.22±0.38進展型組 13.24±0.42 12.46±0.37 12.12±0.52對照組8.24±0.32 8.12±0.36 8.26±0.30

3 討 論

目前全球人群中，RA患病率為0.5%，中國人群患病率為0.32%～0.36%。RA的致殘率較高，心血管疾病作為其主要的死亡原因之一，已引起廣泛的關注。研究顯示RA患者并發心血管疾病的危險性增加2倍～5倍，平均預期壽命縮短5年～10年。因此，臨床醫生應該重視類風濕性關節炎患者在心血管方面的臨床表現，不斷探討發病機制及治療措施。

絕大部分RA患者在心血管方面的改變以動脈粥樣硬化為主，而血脂代謝紊亂被認為是動脈粥樣硬化的一個重要發病機制。病理活檢研究表明，動脈粥樣硬化是導致RA患者心血管病變的最主要原因。除常見的危險因子外，類風濕性關節炎疾病的本身特點（炎性反應、內皮細胞功能異常）及免疫抑制治療（尤其是激素治療）均是參與動脈粥樣硬化病變發展的潛在關鍵因素。與RA密切相關的全身慢性炎癥及細胞、體液介導的特異性自身免疫反應也在動脈病變的過程中起著重要的作用。本研究顯示，RA進展期患者血漿中LDL增加，而LDL本身還可降低總膽固醇的逆運轉，這些血脂代謝紊亂是引起動脈內膜中層厚度增厚，導致動脈硬化的重要危險因素。在動脈粥樣硬化斑塊中能夠看到單核巨噬細胞和不同亞型的淋巴細胞，且數量隨疾病的發展而增加。STCnbeck等［2］在動脈壁正常組織中只能檢測到環氧化酶（COX－1），但在動脈粥樣硬化斑塊中除COX－1外還能檢測到COX－2，后者是介導炎性介質前列腺素（PGE）的環氧化酶，它可以發出一系列促動脈硬化的作用：增加血管通透性、增加單核細胞黏附、巨噬細胞趨化、最終導致炎性細胞因子和基質金屬蛋白酶的激化［3］。目前關于RA患者的血脂代謝紊亂的研究較少，且結果不盡一致。盡管如此，仍有一些證據顯示在活動性RA中脂蛋白a（LPa）和LDL水平明顯升高。未治療的類風濕性關節炎的老年患者與無類風濕性關節炎的同齡人相比，有較低的HDL和載脂蛋白A－I水平，平均總膽固醇水平和其他血脂標志物水平兩組之間無統計學意義。未使用改善疾病藥物或糖皮質激素治療的類風濕性關節炎與60歲或以上患者的不良血脂構成相關，表現為較低的HDL和載脂蛋白A－I濃度。類風濕性關節炎引起的炎癥對血脂水平有逆影響，從而可能使這個人群動脈粥樣硬化的風險增加。

炎癥的重要作用提示動脈粥樣硬化和RA的病理存在著很多相似之處，即都有巨噬細胞、B細胞、T細胞和內皮細胞活化的證據，亦都有Th1／Th2比值改變和炎性細胞因子的升高［2］。這也是動脈粥樣硬化容易在以慢性炎癥和免疫紊亂為特征的RA中出現的理論基礎，事實上在RA的病理生理中出現的許多炎癥細胞和介質，對動脈粥樣硬化病變的發展至關重要。國外研究發現在RA臨床中，病程延長、關節畸形計數增多、ESR或CRP值增高都與動脈粥樣斑塊的增加相關，且RA的系統性炎癥對動脈粥樣硬化的致病效應先于傳統心血管危險因素。

本研究證實RA的病程及活動性和動脈粥樣硬化的進展相關，即炎癥程度越重，動脈粥樣硬化病變程度越重。因此使用各種DMARDs治療早期RA，可以改善血管內皮功能，抑制炎性反應，延緩動脈硬化的進展。流行病學和臨床已經證實炎癥標記物對心血管事件風險有較強預示作用。無論是在動脈粥樣硬化病變的早期始動階段還是在穩定型向不穩定型心絞痛的轉變過程中，CRP都是動脈粥樣硬化病變形成中活躍的、直接的參與者。它可以激活補體系統，誘導內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白－1和分泌內皮素－1、白細胞介素－6，上調黏附分子（細胞間黏附分子－1、血管細胞黏附分子－1和選擇素），介導巨噬細胞吞噬LDL和刺激單核細胞產生細胞因子。

綜上所述，類風濕關節炎（包括其他免疫系統疾?。┚赡軐е禄蚣又貏用}粥樣硬化，并在中青年患者身上出現，因此，對于年輕的免疫系統疾病的患者要注意監測心腦血管方面的早期癥狀，早發的血栓性疾病患者也應篩查免疫病變，以保證早診斷、早干預。

［1］Ross R.Atherosclerosis－an inflammatory disease［J］.New Eng J Med，1999，340：115－126.

［2］STCnbeck U，Sckhova GR，Garber P，etal.Augmented expression of cyclooxygenase－2in human atherosclerotic Lesions［J］.Am J Pathol，1999，155：1281－1291.

［3］MacRae FL，Fazio S.Cyclooxygenace－2and atherosclerosis［J］.Current Opin Lipidol，2002，13：497－504.