ACEI（ARB）、辛伐他汀、阿司匹林聯用早期干預下肢動脈粥樣硬化血管閉塞癥的臨床研究

廖偉光，謝治惟，陳仕章

動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是外周動脈阻塞性疾病中最常見的疾病，好發于大中型動脈，以下肢動脈常見，形成下肢動脈硬化閉塞癥（peripheral arterial disease，PDA）。其中最易受累的部位包括小腿脛腓動脈、股腘動脈及主髂動脈，臨床表現以間歇性跛行、靜息痛、難治性潰瘍等下肢缺血、壞死等癥狀為特點。對大多數下肢動脈硬化閉塞癥患者采取藥物治療，抗血小板藥如阿司匹林、雙密達莫等可改善有癥狀性血管病患者的生存率，是目前治療下肢動脈硬化閉塞癥的主要藥物。近年研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）有抗動脈硬化、抗缺血的作用，而他汀除降脂外還有抗動脈硬化、抗缺血、穩定及縮小斑塊，抗炎等作用，也可用于本類疾病的治療。本研究采用隨機對照研究，比較ACEI＋他汀＋阿司匹林聯用組與單用阿司匹林組對PDA的治療作用及心腦血管事件的預防作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2005年2月—2007年5月在佛山市順德區勒流醫院心內科住院及門診患下肢動脈粥樣硬化血管閉塞癥患者。入選標準：60歲～86歲；間歇性跛行、靜息痛、下肢發涼、麻木并伴有ASO可見證據［踝肱指數（ABI）＜0.9］；無癥狀ASO下肢動脈狹窄＞50%。排除標準：活動性出血或出血高?；颊撸挥忻鞔_指征需長期應用二乙酰嗎啡（OAC）者；有明確指征需長期（＞3個月）每天服用非固醇類抗發炎藥物（NSAIDs）者；6個月內的卒中。共入選144例，男87例，女57例，年齡（73±13）歲。所有病例均有下肢動脈硬化閉塞癥早期臨床表現即間歇性跛行、遠側動脈搏動減弱、ABI＜0.9或超聲（采用荷蘭菲利浦IU22彩色多普勒超聲診斷儀）示下肢動脈任一段內膜增厚、動脈粥樣斑塊形成、管腔內徑狹窄＞75%，伴有高血壓34例，冠心病20例，糖尿病19例。將144例患者隨機分為治療組（73例）與對照組（71例），治療組男∶女44∶21；年齡（72±14）歲；病程12個月±6個月。對照組男∶女42∶20；年齡（74±12）歲；病程12個月±6個月。兩組患者性別、年齡、病程差異無統計學意義。

1.2 方法 治療組使用ACEI苯那普利5mg開始逐步加至10 mg～20mg，每日1次，患者出現咳嗽時改用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），血壓（BP）＜90／60mmHg時停藥；他汀類：辛伐他汀20mg～40mg，每日1次，出現血小板計數（ALT）升高到5倍或以上，肌酸激酶同工酶（CK－MB）≥3倍停藥；阿司匹林0.1g～0.3g，每日1次。對照組單用阿司匹林0.1g～0.3g，每日1次。療程為1年半。

1.3 隨訪 所有患者在治療后第30天、第3個月、第6個月隨訪直到18個月觀察對比兩組臨床表現、ABI值、超聲、并發癥、意外事件、藥物不良反應的變化。

1.4 研究終點 聯合終點包括：臨床表現即靜息痛、下肢發涼、麻木、間歇性跛行、遠側動脈搏動減弱、超聲示下肢動脈任一段內膜增厚、動脈粥樣斑塊、管腔內徑狹窄改善輕度；心血管事件、腦卒中、血管重建或截肢。安全性終點：致命性出血，即致命出血或顱內出血或需外科止血，或需至少輸血4個單位；危及生命的中度或輕度出血；中度出血，需輸血≤3個單位；血管重建或截肢。

1.5 ABI測定 一種簡單有效的反映下肢動脈硬化閉塞癥血流動力學改變的檢測指標［2］，ABI0.9～1.1為正常；ABI0.7～0.89為輕度狹窄，臨床上可伴有間歇性跛行或無任何癥狀；ABI0.5～0.7為中度狹窄；ABI明顯下降低于0.5，則提示重度狹窄，可能會發生壞疽。

2 結 果

2.1 兩組干預后ABI比較 干預后治療組ABI平均值為0.67，對照組ABI平均值為0.68，兩組差異無統計學意義。

2.2 超聲結果 超聲顯示，中股淺動脈狹窄86例（59.7%），髂總動脈狹窄50例（34.7%），髂外動脈狹窄39例（27.1%），腘動脈狹窄40例（27.8%），脛后動脈狹窄20例（13.9%），脛前動脈狹窄19例（13.2%），足背動脈狹窄15例（10.4%）。

2.3 隨訪結果

2.3.1 臨床療效 治療組73例，癥狀完全緩解49例，癥狀部分緩解8例，未緩解16例，總有效率78.1%。對照組71例，癥狀完全緩解36例，癥狀部分緩解4例，未緩解31例，總有效率56.3%。治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.3.2 主要終點 治療組轉外科介入或手術、心腦血管事件共4例（5.5%），對照組血管重建或截肢、心腦血管事件共11例（15.5%），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組主要終點比較 例（%）

2.3.3 安全性 治療組出現致命腦出血、消化道出血、出血性卒中共2例，對照組出現致命腦出血、消化道出血、出血性卒中共3例，兩組差異無統計學意義。

3 討 論

PDA早期的癥狀為間歇性跛行、遠側動脈搏動減弱或消失，患者往往合并其他動脈硬化包括冠心病、高血壓以及高血脂、糖尿病，下肢動脈疾病患者的年死亡率為4%～6%［2］，心腦血管事件也很常見。對絕大多數下肢動脈硬化閉塞癥患者應采取藥物治療。近年來大量研究證實，ACEI／ARB通過抑制血管緊張素轉換酶（ACE），阻滯腎素－血管緊張素（RAS）系統，進而抑制血管的收縮、增殖，改善血管內皮功能、抑制平滑肌細胞增殖、抑制單核細胞、抑制炎癥因子、抑制免疫炎癥反應等來治療動脈粥樣硬化［3，4］。他汀類藥物除降低血清膽固醇外，還能改善血管內皮功能、抗血小板凝集、防止血栓形成、穩定粥樣斑塊、逆轉動脈粥樣硬化斑塊的作用［5，6］。研究顯示，他汀類藥物治療后，低水平C反應蛋白（CRP）患者比高水平者臨床療效更好，CRP達到目標低水平者在單獨事件生存率方面顯著改善。阿司匹林抑制環氧化酶是不可逆的，既能抑制血小板合成血栓素（TXA2），又能抑制血管壁合成前列環素（PGI2），從而抑制血小板的聚集，治療動脈粥樣硬化［5］。ACEI（ARB）＋他?。⑺酒チ致撚迷谥委煿跔顒用}粥樣硬化性心臟病、高血壓，對降壓以及降低心腦血管事件起協同作用已得到證實［7］。而ACEI（ARB）＋他?。⑺酒チ致撚弥委熛轮珓用}粥樣硬化閉塞癥報道較少。2006年歐洲心臟病年會暨世界心臟病大會上加拿大McMaster大學Sonia Anand教授報告了華法林抗血小板作用血管評價研究（warfarin antiplatelet vascular evaluation，WAVE）的結果，顯示與單獨使用阿司匹林相比，聯合使用華法林和阿司匹林并未進一步減少周圍動脈疾病患者心血管事件，且合并用藥組出血發生率顯著高于較單用阿司匹林。

本研究結果顯示，ACEI＋他?。⑺酒チ致撚门c單用阿司匹林對比治療，分別使臨床表現即間歇性跛行、遠側動脈搏動減弱、超聲示下肢動脈任一段內膜增厚、動脈粥樣斑塊形成、管腔內徑狹窄改善提高，治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；心腦血管性事件、血管重建或截肢減少，治療組比對照組低10%；而兩組致命腦出血、消化道出血、出血性卒中差異無統計學意義?？赡苡捎贏CEI有抑制血管的收縮、增殖，改善血管內皮功能來抗動脈粥樣硬化，而他汀除降酯外還有抗動脈硬化、抗缺血、穩定及少斑塊，抗炎等作用，ACEI＋他?。⑺酒チ致撚卯a生協同作用有關。因此，建議早期干預應ACEI＋他汀＋阿司匹林聯用，特別是合并其他動脈硬化包括冠心病、高血壓、高血脂、糖尿病，對提高下肢動脈粥樣硬化血管閉塞癥的療效及降低其心腦血管性事件、血管重建或截肢等事件起積極的作用。

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