合并乙肝的實(shí)體瘤患者化療期間預(yù)防性護(hù)肝治療的意義研究

張佳璇 晁騰飛

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科，湖北武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢 430030

我國是乙型病毒性肝炎高發(fā)地區(qū)，近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷上升，腫瘤合并HBV感染的患者也明顯增加。細(xì)胞毒性藥物化療是腫瘤治療的一個(gè)重要手段，目前研究顯示，攜帶慢性HBV的惡性腫瘤患者尤其是淋巴瘤患者，化療后肝功能損害的發(fā)生率以及相關(guān)死亡率明顯增加[1-2]。因此，在臨床腫瘤治療過程中，常由于發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害而提前中止或推遲下一階段的抗腫瘤治療，嚴(yán)重影響治療的效果。在臨床實(shí)踐中，很多肝功能正常患者在化療開始前接受了預(yù)防性護(hù)肝治療。為探討預(yù)防性使用護(hù)肝藥物在緩解化療藥物造成肝功能損害的作用，本文對317例接受化療的實(shí)體瘤患者進(jìn)行了回顧性分析，著重觀察合并HBV感染的實(shí)體瘤患者化療的肝功能安全性以及給予預(yù)防性護(hù)肝治療的意義，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年2月～2012年7月我院腫瘤科住院行化療的實(shí)體瘤患者317例。患者年齡、性別、腫瘤類型、化療周期等一般資料見表1。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展，所有入選患者均知情同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為實(shí)體惡性腫瘤，化療前影像學(xué)和臨床判斷均無肝臟受累；②化療前肝功能正常，無酒精性、血吸蟲性肝病病史，在化療前及化療后1周檢測每個(gè)患者的肝功能，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL），患者肝功能正常方開始下周期化療，如患者化療后肝功能異常，進(jìn)行護(hù)肝治療，之后每隔5～7 d復(fù)查1次；③進(jìn)行細(xì)胞毒藥物化療周期≥2個(gè)周期；④本研究中“預(yù)防性使用護(hù)肝藥物治療”定義為：對于化療前肝功能正常的患者，在化療開始前使用以下藥物中至少兩種者：還原性谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、丙氨酰谷氨酰胺、門冬氨酸鳥氨酸、肌苷、Q10 輔酶、硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿等；⑤住院治療資料完整。

1.3 病例分組

首先，根據(jù)患者化療期間預(yù)防性使用護(hù)肝藥物情況，分成A組（未預(yù)防使用護(hù)肝藥物組）和B組（預(yù)防使用護(hù)肝藥物組）；其次，根據(jù)患者HBsAg及HBV DNA狀態(tài)再各分為3個(gè)亞組，分別為：1（HBsAg 陰性）、2（HBsAg 陽性，HBV DNA陰性）和3（HBsAg陽性，HBV DNA陽性）。根據(jù)2008 亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）乙肝指南及相關(guān)研究建議[3]，A-3 和B-3 亞組患者均在化療前至少1周前使用抗乙肝病毒藥物治療（拉米夫定、阿德福韋或恩替卡韋）。A-1 組患者50例，A-2 組患者51例，A-3 組患者 52例，B-1 組患者57例，B-2 組患者54例，B-3 組患者53例。

1.4 檢測指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均經(jīng)過乙肝全套標(biāo)志物檢測，肝功能通過全自動(dòng)生化分析儀檢測，主要觀察ALT、AST、TBIL等3項(xiàng)指標(biāo)。按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)的肝功能損害分級標(biāo)準(zhǔn)，肝功能損害分為5 級：0 級為肝功能指標(biāo)＜1.25 ×N（N代表正常上限值），Ⅰ級為肝功能指標(biāo)（1.25～2.5）×N，Ⅱ級為肝功能指標(biāo)（2.6～5.0）×N ，Ⅲ級為肝功能指標(biāo)（5.1～10.0）×N，Ⅳ級為肝功能指標(biāo)＞10.0 ×N[4]。乙肝病毒標(biāo)志物檢測用酶聯(lián)免疫吸咐法（ELISA），主要檢測乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝 e 抗原（HBeAg）、乙肝 e 抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）五項(xiàng)指標(biāo)。HBV DNA定量分析方法采用realtime-PCR技術(shù)。HBV再激活定義為細(xì)胞毒性藥物化療期間或之后立即出現(xiàn)肝炎，伴隨HBV DNA水平增加10 倍及以上或絕對值超過1 ×105 拷貝/mL，并排除其他感染[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 12.0 對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本研究共收集病例317例，所有患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 A組患者化療后肝功能損害情況

A-1 組患者，肝功能損害的發(fā)生率為34.0%（17/50）；而A-2 組患者的發(fā)生率為45.1%（23/51），兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；A-3 組患者化療后肝功能損害的發(fā)生率為59.6%（31/52），與A-1 組患者比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；肝功能損害Ⅰ、Ⅱ級的發(fā)生率差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 B組患者化療后肝功能損害情況

在化療過程中預(yù)防性使用護(hù)肝藥物的患者中，B-1 組患者肝功能損害的發(fā)生率為29.8%（17/57），B-2 組患者的發(fā)生率為33.3%（18/54），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；B-3 組患者化療后肝功能損害發(fā)生率為34.0%（18/53），與B-1、B-2 組比較，雖有輕度升高趨勢，但均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；肝功能損害Ⅰ、Ⅱ級的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 預(yù)防性使用護(hù)肝藥物對各組患者肝功能損害的影響

將A組患者與B組患者進(jìn)行交叉比對發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過預(yù)防性使用護(hù)肝藥物后，各亞組患者的肝功能損害均有所下降。亞組分析發(fā)現(xiàn)，A-1 與B-1 （34.0%vs 29.8%）、A-2 與 B-2（45.1%vs 33.3%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）；但A-3 與A-1 患者之間肝功能損害發(fā)生率 （59.6%vs 34.0%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中主要表現(xiàn)為輕度（Ⅰ、Ⅱ級）肝功能損害發(fā)生率的下降（51.9%vs 28.3%，P＜0.05）。

表1 患者的一般臨床特征

表2 A組患者化療后肝功能損害

表3 預(yù)防性護(hù)肝治療患者（B組）化療后肝功能損害

3 討論

乙肝病毒感染被認(rèn)為是癌癥患者化療肝功能受損的危險(xiǎn)因素，HBsAg陽性患者在化療時(shí)更容易發(fā)生肝功能不良。其原因一方面是因?yàn)橛蠬BV感染的肝臟有慢性損害，其代償功能較差，在使用細(xì)胞毒藥物后更易出現(xiàn)肝功能不良；這些損害包括脂肪變性、脂肪性肝炎甚至肝竇阻塞綜合征等[6]。另一方面，部分患者化療后出現(xiàn)HBV再激活，這在血液系統(tǒng)腫瘤患者中發(fā)生較多[7]。

本研究針對實(shí)體瘤患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，HBV DNA陰性的乙肝患者肝功能損害發(fā)生率雖然比陰性對照組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HBV DNA陽性的乙肝患者化療后出現(xiàn)肝功能損害的比例明顯比HBsAg陰性組高，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與之前的研究報(bào)道一致。

在臨床實(shí)踐中，對于乙肝患者，甚至部分未合并乙肝的患者，在化療期間接受了預(yù)防性護(hù)肝治療。對于在實(shí)體瘤患者，尤其是乙肝患者中預(yù)防性使用護(hù)肝治療的意義，進(jìn)行了一些臨床研究，但尚存在一定爭議[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過預(yù)防性使用護(hù)肝藥物后，各組患者肝功能損害的發(fā)生率有所下降。其中，以HBV DNA陽性的乙肝患者改善最明顯，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而其他兩組（無乙肝感染及HBV DNA陰性的乙肝患者）患者發(fā)生率改變情況，未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此預(yù)防性護(hù)肝治療在這兩組患者中的意義還有待進(jìn)一步研究。

本研究中收集的HBV DNA陽性的乙肝患者均使用了抗乙肝病毒治療，結(jié)果兩組僅各有1例出現(xiàn)乙肝病毒再激活。由此，兩組出現(xiàn)肝功能損害發(fā)生率差異的主要原因，可能還是乙肝病毒對肝臟細(xì)胞的慢性損害所致，而不是乙肝病毒再激活，這一點(diǎn)與血液系統(tǒng)腫瘤中有所不同。對于實(shí)體瘤患者化療期間預(yù)防性使用護(hù)肝藥物的研究較少。目前臨床應(yīng)用中護(hù)肝藥物種類繁多，各種護(hù)肝藥物的護(hù)肝機(jī)制有所不同[9-11]。在預(yù)防性使用護(hù)肝藥物后，患者的乙肝再激活發(fā)生率均無明顯改變，提示護(hù)肝藥物并不能改善乙肝病毒再激活。預(yù)防性護(hù)肝藥物的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。在后續(xù)研究中，應(yīng)該擴(kuò)大樣本，進(jìn)行亞組分析 （包括化療藥物和護(hù)肝藥物種類），從而進(jìn)一步探討預(yù)防性護(hù)肝藥物緩解化療藥物相關(guān)性肝功能損害的機(jī)制。

總之，本文的研究發(fā)現(xiàn)，在肝功能正常的實(shí)體瘤患者中，對于HBV DNA陽性的乙肝患者，預(yù)防性護(hù)肝治療能有效降低肝功能損害發(fā)生率，建議臨床中采用。而對于HBV DNA陰性的乙肝患者以及無乙肝感染的患者，預(yù)防性護(hù)肝治療，似乎可降低肝功能發(fā)生率，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此不推薦常規(guī)使用。有關(guān)預(yù)防性護(hù)肝藥物在這一部分患者中的價(jià)值，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本的隨機(jī)對照臨床研究驗(yàn)證。

[1] 陳平湖，李劍，劉培光.化療對乙肝病毒攜帶的癌癥患者肝功能的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2006，6（9）：1037-1039.

[2] 李宇紅，何義富，王風(fēng)華，等.116例攜帶乙肝病毒的淋巴瘤患者化療后發(fā)生肝功能損害的臨床分析[J].癌癥，2005，24（12）：1507-1509.

[3] Lubel JS，Angus PW.Hepatitis B reactivation in patients receiving cytotoxic chemotherapy：diagnosis and management[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25（5）：864-871.

[4] 于世英.臨床腫瘤學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2006：566-567.

[5] Huang YW，Chung RT.Management of hepatitis B reactivation in patients receiving cancer chemotherapy[J].Therap Adv Gastroenterol，2012，5（5）：359-370.

[6] 彭經(jīng)，魏宜勝，彭和平.結(jié)直腸癌化療相關(guān)性肝損害的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2011，19（32）：3359-3364.

[7] 陳彥帆，韋燕，龔建忠，等.惡性腫瘤化療與乙肝病毒再激活及相關(guān)高危因素的臨床分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2012，27（1）：45-47.

[8] 殷鐵軍，胡長耀，劉菁菁，等.肝得健加甘利欣預(yù)防腫瘤化療藥物性肝功能損害對照研究[J].腫瘤防治研究，2003，30（6）：515-516.

[9] 李菲，朱海燕，董雪茹，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在化療藥物所致肝功能損害中的作用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（15）：85-86.

[10] 楊青，陳東生.腫瘤住院患者護(hù)肝類藥物應(yīng)用情況及分析[J].中國藥師，2004，7（12）：986-987.

[11] 李瑞超，鄭麗君，房明浩.思美泰治療化療后肝功能損害的臨床觀察[J].臨床消化病雜志，2011，23（4）：198-211.