外源性磷酸肌酸對難治性強迫癥術后認知功能的療效觀察

占世坤 孫伯民

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院功能神經外科，上海 200025

強迫癥是以強迫觀念和強迫動作為主要臨床表現的一種精神疾病。國外報道一般人口中的患病率為0.05%～1.00%。有20%～30%的患者對保守治療包括藥物治療、行為治療、心理治療的療效不佳稱為難治性強迫癥。MRI定位立體定向雙側內囊前肢毀損術對治療難治性強迫癥效果較好，但手術后部分患者除了短期的高熱、緘默、大小便失禁等副作用外，還會出現短期的認知功能障礙。磷酸肌酸是一種高能磷酸鍵的貯能化合物，供能效力強，對血腦屏障的通透性強，能穿過細胞膜，釋放高能磷酸鍵合成ATP，補充細胞內能量，能減少顱腦損傷等疾病術后早期認知障礙的發生率。我院于2008年9月～2009年12月使用外源性磷酸肌酸（唯嘉能）對難治性強迫癥患者術后進行了治療，觀察了該藥物對認知功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組共62例，男35例，女27例。年齡18～67歲，平均（37.28±9.43）歲，病程 5～31 年，平均（9.57 ±2.71）年。 臨床表現中以強迫觀念為主的有28例，以強迫情緒為主的有4例，以強迫意向為主的有9例，以強迫動作為主的有21例。病程晚期出現強迫家人行為的有15例。所有患者均經過3 名精神科主任醫生按照中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）診斷為強迫癥，均接受系統抗精神病藥物和（或）心理、行為治療2年以上無效，并且患者癥狀已嚴重影響其心境、學習、工作、社交功能及生活質量。患者本人和其家人強烈要求手術治療，并排除腦部器質性病變及其他手術禁忌證。由精神科、神經外科和麻醉科醫師組成的協作組討論后，經醫院倫理委員會批準，最后實施手術。每一例患者及家屬均在用藥（磷酸肌酸）知情書上簽字，愿意配合藥物治療和術后隨訪并參加量表調查。

術前、術后第 1、7、30 天采用簡易智力狀態量表（MMSE），中國修訂韋氏成人智力量表（WAIS-RC）和韋氏記憶量表（WMS）對患者的認知功能進行評定。所有的入選患者術前都沒有意識障礙，沒有先天性智力發育遲緩、阿爾茨海默病、血管性或外傷性癡呆等疾病，沒有其他能引起記憶、認知功能障礙的腦部疾病和系統性疾病，不合并嚴重心、腎功能不全。根據隨機和雙盲的原則，將患者隨機分為藥物治療組和對照組，每組31例。兩組資料在年齡、性別、左右利手及教育程度上經統計學檢查差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選患者均進行立體定向MRI直視下的內囊前肢毀損術。藥物治療組在術后即加用磷酸肌酸鈉6.0 g，加入5%葡萄糖液500 mL中，1次/d，共6 d。對照組則加用5%葡萄糖液500 mL靜滴，1次/d，共6 d。兩組其他治療相同。

1.2 手術方法

所有入選患者在手術當日術前行核磁共振掃描以進行立體定向靶點定位并排除腦器質性病變，在局麻下行雙側內囊前肢立體定向毀損術。局麻下雙額直切口，左右側額骨冠狀縫前各鉆孔一個，十字形切開硬膜，置入熱敏電極。在毀損前進行電阻抗測試，并給予低頻（2 Hz）和高頻（100 Hz）的電生理刺激，保證運動和感覺功能不受損。行50℃60 s預毀損試驗，如沒有異常反應，則行80℃60 s毀損。術中常規使用生物蛋白膠封閉術野，防止腦脊液流失造成靶點偏移。

1.3 并發癥

在術后1個月，對患者1個月內的發生的副作用進行統計。

1.4 統計學方法

采用SPSS 11.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，重復測量的計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 磷酸肌酸治療組和對照組手術前后認知功能量表評分對比

強迫癥患者立體定向內囊前肢毀損術后急性期有一定的認知功能的障礙，術后 1 d，MMSE、WAIS-RC[總智商（FIQ）、語言智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及記憶智商（MQ）]較術前有下降。在藥物治療組認知功能在術后一周恢復正常，而對照組1個月恢復正常。見表1。

2.2 副作用

在藥物治療組中發生小便失禁2例，對照組發生6例；在藥物治療組中發生睡眠障礙1例，對照組發生4例；在藥物治療組中發生手腳摸索等額葉癥狀1例，對照組發生3例，以上比較差異有統計學意義（P＜0.05）。在對照組中發生遲發性的人格障礙2例，術后兩周出現，而藥物組未發生遲發性人格障礙。

3 討論

磷酸肌酸是人體內源性活性物質，具有維持細胞高能磷酸水平、穩定磷脂膜、保護機體免受自由基過氧化損害等作用[1]。磷酸肌酸分子中存在氮-磷鍵，該鍵水解時可釋放高能量，故在高能量轉換的細胞（如心肌、骨骼肌和腦細胞）中通過ADP-ATP途徑既可作為一能量緩沖劑，又可作為細胞內的能量載體。給予外源性磷酸肌酸，通過參與各種代謝途徑維持了ATP水平，使氧自由基生成減少，能增加膜穩定性以免氧自由基的損害。CP通過支持Ca2+泵功能和抑制無氧酵解，減少Ca2+和H+的細胞內分布而維持膜的完整性。另外，磷酸肌酸通過其兩性離子作用黏附于膜磷脂，能使細胞膜轉變成更加有序的狀態，從而保護細胞膜，減少過氧化損害。磷酸肌酸主要蓄積于心臟、骨骼肌、腦及腎臟中，腦組織中磷酸肌酸的含量高，其作用機制主要是進入細胞并參與高能磷苷水平的維持。外源性磷酸肌酸對神經起一定的保護作用，可補償因腦缺氧或葡萄糖減少造成的ATP缺乏，提高組織對缺血、缺氧損傷的抵抗力，因而對缺血腦組織起到保護作用。

常見的立體定向內囊前肢毀損術的并發癥有術中或術后顱內出血、癲癇、術后感染等。立體定向多靶點毀損手術后會導致相關區域的乙酰膽堿水平下降，并繼而引起記憶、學習等認知功能減退[2]。因為立體定向內囊前肢毀損術采用多點連續的80℃60 s的射頻治療，手術產生的毀損灶體積較大，術后容易出現繼發水腫效益，部分患者術后可出現短期副反應，如近記憶障礙、定向障礙、認知障礙、大小便失禁、睡眠障礙、煩躁、無力等，通常在一周至數周內恢復[3]。約有50%的患者會出現短期副反應，一般術后可通過加強脫水治療，適當使用小劑量激素消除水腫等治療以減輕副反應。本組中，強迫癥患者立體定向內囊前肢毀損術后急性期有一定的認知功能的障礙，術后 1 d，MMSE、WAIS-RC（FIQ、VIQ、PIQ、MQ）較術前有下降。在磷酸肌酸治療組認知功能在術后1周就恢復正常，而對照組1個月后才恢復正常。磷酸肌酸的使用能降低毀損灶的水腫效應，減少過氧化損害，控制毀損范圍，從而促進患者認知功能的盡早恢復。內囊前肢毀損術后部分患者出現尿失禁，一般是因為毀損灶波及旁中央小葉引起的，尿失禁一般均為一過性反應，通常在術后一到兩周內恢復。本組中，磷酸肌酸的早期使用能減少尿失禁的發生率。本研究中磷酸肌酸的使用還能降低患者術后的睡眠障礙發生率。內囊前肢毀損術后部分患者發生手腳不自主摸索、譫妄等癥狀，估計與額葉功能受損有關，本研究發現磷酸肌酸的使用能降低額葉癥狀的發生。立體定向內囊前肢毀損術后有少數患者可出現遲發的副作用，如人格改變、性功能改變、興趣缺乏、缺乏主動性和進取心、行為懶散、情感和行為的幼稚化等，持續數月甚至數年[4]。本組患者中對照組發生遲發性人格障礙2例，而藥物組無發生。磷酸肌酸的使用可能能降低內囊前肢毀損術后遲發性副作用的發生率。

表1 磷酸肌酸治療組和對照組手術前后認知功能量表評分對比（±s，分）

表1 磷酸肌酸治療組和對照組手術前后認知功能量表評分對比（±s，分）

注：與術前比較，*P＜0.05

組別例數 指標 術前 術后1 d 術后7 d 術后30 d藥物治療組3128.34±4.3422.68±3.91*MMSE WAIS-RC FIQ VIQ PIQ WMS MQ MMSE WAIS-RC FIQ VIQ PIQ WMS MQ 27.23±3.1629.69±5.12 98.42±11.3595.26±10.23 98.19±8.19 89.12±8.93*84.71±8.24*88.15±9.15*96.69±10.91 94.92±11.23 96.14±10.24 95.37±9.2596.41±9.82 95.25±8.28對照組31 96.38±9.43 29.38±4.21 86.21±9.94*21.21±5.21*95.34±8.31 21.94±5.63*97.27±9.32 29.11±6.71 99.32±8.42 96.34±10.2597.11±8.24 88.41±8.56*86.42±9.63*86.19±9.13*89.51±9.63*85.29±7.43*85.11±9.17*100.61±12.49 95.32±8.36 96.11±9.12 98.21±10.3787.16±9.29*86.59±7.81*97.23±9.76

盡管近年來不斷有新的治療手段出現，但難治性的強迫癥仍占總數的20%～30%，病程反復遷延[5]。在難治性的強迫癥患者中，有70%～80%的患者可以通過常用的精神外科手術方式如內囊前肢毀損術、尾狀核下束毀損術、扣帶回毀損術、杏仁核毀損術等取得良好的預后。腦深部電刺激術治療強迫癥近年來在國內外逐步開展，但目前樣本較小，而且因為費用較高，在國內難以很快普及[6]。內囊前肢毀損術仍是目前國內治療難治性強迫癥等精神疾病最常使用的手術方式[7]。PET檢查揭示在難治性強迫癥患者中，內囊前肢毀損術能糾正額葉尾狀核-蒼白球丘腦及眶額-丘腦系統兩個系統的失平衡狀態，糾正額葉及邊緣系統的高代謝[8]。目前精神疾病患者及家屬、精神科界對精神外科手術的顧忌主要在于對手術并發癥的顧慮，包括術后的認知障礙、術后的人格障礙等。由于近年來高場強磁共振的使用，可以精確地對內囊前肢的靶點進行定位，加上術中微電極電生理檢測的應用，可以將靶點準確度精細到毫米級，相對于過去的腦室造影和圖譜坐標定位，磁共振定位的內囊前肢毀損術對患者認知功能和人格的影響已經極大地降低。本研究發現在強迫癥內囊前肢毀損術后，患者存在一過性的認知障礙，時間在1個月左右，但如果對患者術后早期就進行干預，使用磷酸肌酸的話，可以使患者的認知功能障礙在一周內就恢復正常。而且磷酸肌酸采用靜脈滴注，方便易行，值得臨床推廣。磷酸肌酸已比較廣泛地運用于腦缺血再灌注損傷的治療，其機制可能與它減輕鈣平衡紊亂，糾正氧自由基代謝異常，減少皮質區神經元凋亡有關[9]。磷酸肌酸鈉可以維護血腦屏障及腦細胞結構的完整性，在麻醉誘導前靜脈滴注磷酸肌酸能減少顱腦手術患者早期認知功能障礙的發生率[10]。本研究也同樣發現在強迫癥內囊前肢毀損術后，磷酸肌酸的使用能改善患者的認知障礙。

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