初始易瑞沙治療有效的晚期肺腺癌二次使用易瑞沙的療效分析

李峻嶺 郝學志 王燕 張湘茹 石遠凱

晚期非小細胞肺癌含鉑方案化療可延長生存期，改善癥狀，然而目前化療療效已經達到一個平臺，新藥聯合鉑類的總體有效率25%-35%，中位生存期僅8個月-10個月，且僅適合于PS評分較好的患者，對于PS評分較差（3分-4分）者，化療不能使患者獲益，且毒副反應明顯。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tysine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼是作用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶，阻斷信號傳導，從而抑制腫瘤生長的小分子靶向藥，口服用藥，使用方便且毒副反應輕微。EGFR-TKIs對于部分選擇患者療效明顯[1-3]，選擇性因素包括亞裔、女性、非吸煙、腺癌。IPASS[4]研究中吉非替尼一線用于亞裔非吸煙腺癌患者優于紫杉醇聯合卡鉑方案化療。NCCN指南中明確指出對于PS評分3分-4分，EGFR突變的患者可使用厄洛替尼或吉非替尼（1類共識）。

然而，盡管許多患者初始EGFR-TKIs治療療效顯著，絕大多數最終會復發。并且在中國，多數患者在二、三線治療時才開始使用EGFR-TKIs治療，進展后可選擇的治療有限，且療效欠佳，有報道[5]二、三線化療的有效率僅6.8%，由于已行多程治療，患者對化療的耐受性也顯著下降。關于二次使用EGFR-TKIs的幾項研究[6-8]的結果提示初始治療有效的患者二次使用EGFR-TKIs可能有效。

本研究旨在通過回顧性分析我院接受二次易瑞沙治療的患者的資料，了解二次TKIs的療效，并進一步探討可能的機制。

1 材料與方法

回顧性分析中國醫學科學院腫瘤醫院自2001年1月-2011年7月就診的晚期非小細胞肺癌患者資料，有18例初始易瑞沙治療臨床受益[部分緩解（partial response,PR）或疾病穩定（stable disease, SD）]的患者接受了2次易瑞沙治療。治療持續至腫瘤進展或不能耐受的毒副反應。療效評價采用RECIST實體腫瘤評價標準。無進展生存（progression free survival, PFS）定義為治療開始至腫瘤進展的時間，總生存期（overall survival, OS）為治療開始至患者死亡時間。使用SPSS軟件進行數據分析。

2 結果

2.1 患者特征 共18例患者，初始易瑞沙有效，二次使用易瑞沙，男性7例，女性11例，年齡37歲-74歲，中位年齡50.5歲。病理類型18例均為腺癌。2例患者易瑞沙為初始治療，其余患者均在易瑞沙治療前接受過含鉑方案化療。患者基線特征見表1，患者的治療總結見表2。

2.2 初始易瑞沙治療的療效 初次行EGFR-TKIs治療時，有12例患者獲得了部分緩解（70%），6例患者疾病穩定（30%）。中位無進展生存為12.22個月（范圍：4個月-13個月）。其中2例患者分別在服用易瑞沙1個月及4個月時因皮疹自行停藥，前者療效SD，后者最佳療效PR。

2.3 二次易瑞沙治療的療效 14例患者初始易瑞沙失敗后接受了細胞毒藥物化療，1例患者未治療，1例患者中藥治療，2例患者分別接受BIBW2992及AZD2171臨床試驗藥物治療。兩次TKIs治療的時間間隔在2個月-13個月，中位時間5.21個月（表3）。1例（6%）患者PR，11例（61%）患者維持穩定，6例（33%）患者PD。疾病控制率（disease control rate, DCR）達67%。中位PFS為5.16個月。第一次TKIs治療的中位OS為39.4個月（范圍：15.38個月-52.44個月），第二次TKIs的中位OS為12.41個月（范圍：3.98個月-38.24個月）。

2.4 兩次易瑞沙之間的治療情況 兩次TKIs治療期間，1例患者未治療，1例患者中藥治療，2例患者入臨床試驗組，分別接受AZD2171及BIBW2992的治療，余14例患者接受化療，中位化療周期數為4周期（2個-16個周期），13例可評價患者中，有效率（PR）達23.1%，疾病控制率（PR+SD）為84.6%。

2.5 治療后疾病進展的部位的比較 初次EGFR-TKIs治療后2例因不良反應（皮疹）終止治療，其余16例患者均出現進展，其中肺原發灶進展者6例（33%），肺內轉移進展者10例（56%），胸膜病變進展者4例（22%），位于骨、肝、腦及腎上腺者分別為2例、1例、1例、1例。二次治療后2例患者至隨訪終止時病情仍穩定，3例患者病歷資料欠缺，其余15例患者中3例（20%）出現原發灶進展，9例（60%）位于肺內轉移，2例胸膜病變（13%），3例腦轉移（20%）。

表 1 患者基線特征Tab 1 Basic characteristics of all patients

2.6 安全性 易瑞沙的耐受性較好。初始易瑞沙治療與再次易瑞沙治療的不良反應均較輕微，表現為1度-2度的皮疹，輕度的腹瀉。有2例患者在初始治療中因皮疹停藥。

3 討論

我們的研究中初次易瑞沙治療臨床獲益的患者，經過一段時間二次接受易瑞沙治療仍有67%的患者可獲益，再次驗證了既往的研究結果[6,8-10]。關于易瑞沙治療后二次獲益的具體機制還不清楚。不同的研究提出了多個解釋。有報道[11,12]體外實驗證明某些細胞毒藥物可以通過增加EGFR磷酸化水平使非小細胞肺癌腫瘤細胞重新獲得對易瑞沙的敏感性，兩次易瑞沙治療間的化療有可能降低易瑞沙耐藥的腫瘤細胞比例。然而，發表在Clinical Cancer Research上的一項研究[13]結果顯示，轉移性非小細胞肺癌患者行EGFR-TKIs（6例易瑞沙、7例厄洛替尼治療）治療后進展，停用藥物后3周（期間不進行其它抗腫瘤治療）再次使用TKIs，10例患者中7例腫瘤的直徑保持穩定，8例患者腫瘤體積縮小。因此，上述理論似乎不能完全解釋此現象。

表 3 易瑞沙治療前的治療情況Tab Summary of prior therapy

EGFR二次突變被認為與TKIs耐藥相關。獲得性耐藥的患者中50%存在T790M突變[14-16]，20%存在MET基因擴增[17]。T790M突變使患者對易瑞沙或厄洛替尼治療抗拒，然而有研究認為獲得性耐藥的腫瘤組織中僅一小部分存在T790M突變，部分腫瘤對TKIs治療仍有效[18,19]。因此，獲得性耐藥的患者繼續使用TKIs類藥物仍有可能獲益。我們的研究發現初次病變進展的部位與二次TKIs治療進展的部位往往相同，或許可以用該理論予以解釋。此外，二次突變中亦可能產生藥物敏感性突變，如，L858R或外顯子19缺失突變等，也可能是二次TKIs治療有效的原因。臨床研究[20]表明厄洛替尼對于吉非替尼非優勢人群亦有效。厄洛替尼的血藥濃度明顯高于吉非替尼[21,22]，首次使用易瑞沙進展后，使用厄洛替尼可能會使療效增加。此外，體外研究[8]顯示非T790M突變對EGFR-TKIs部分抗拒，明顯低于T790M突變的耐藥性。增加血藥濃度亦有可能克服非T790M突變造成的耐藥。

總之，EGFR介導的信號傳導通路有多個，下游信號分子亦很多，通路中的任何一個部位的改變都有可能造成藥物敏感性的改變，關于TKIs二次治療的效果及機制還需要進一步的研究來明確。

我們的研究提示初始易瑞沙治療有效的患者，在治療失敗后，再次使用易瑞沙仍可獲益。這為非小細胞肺癌患者的治療提供了非常有價值的信息。目前已有研究均為小樣本的回顧性分析，有待進一步的前瞻性研究來證實。