開胃理脾口服液治療脾虛氣滯證功能性消化不良的臨床療效及其安全性評價

李光明 李健和 劉 鵬 易利丹

1.湖南省岳陽市長煉醫院消化內科，湖南岳陽 414012；2.中南大學湘雅二醫院藥學部，湖南長沙 410011

功能性消化不良（functional dyspesia，FD）是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀，經檢查排除引起這些癥狀的器質疾病的一組臨床綜合征，癥狀可持續或反復發作，病程一般規定為超過1個月或在12個月中累計超過12周，是臨床上最常見的一種功能性胃腸病[1-2]。其臨床表現以上腹部痞滿、餐后早飽為主，屬于中醫“痞滿”范疇；臨床表現以上腹部疼痛或胸骨后疼痛為主歸屬于中醫“胃痛”范疇；臨床以嘈雜、燒心、反酸為主屬于中醫“嘈雜”范疇。其病位在脾、胃，與肝關系密切，脾虛氣滯為基本病機。

開胃理脾口服液是我院由開胃理脾丸改劑型而成，藥效學與毒理學的研究結果[3-5]表明，其口服液的藥效超過了丸劑，二者的安全性均良好。本研究以開胃理脾丸作為對照，通過隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗，按照非劣效性檢驗臨床試驗設計，考察開胃理脾口服液治療脾虛氣滯證功能性消化不良的臨床療效、安全性和作用優勢，以期更好地為臨床患者服務。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取岳陽市長煉醫院消化內科門診的120例功能性消化不良患者，將其隨機分為治療組（60例）和對照組（60例）。試驗結束后，合格受試者108例，治療組 53例，對照組55例。4例不符合入選標準被剔除，6例中途脫落，1例超出時間窗，1例低依從性。按種族分：治療組漢族51例，其他2例；對照組漢族55例，無其他民族。按性別分：治療組男15例，女38例；對照組男19例，女36例。 按年齡分：治療組平均（32.18 ±11.35）歲，對照組平均（33.40 ±11.25）歲。 婚姻：治療組已婚25例，未婚28例；對照組已婚30例，未婚25例。病程：治療組平均（21.90 ±24.35）d，對照組（23.10 ±27.05）d。 既往用藥情況：治療組無用藥40例，有用藥13例；對照組無用藥42例，有用藥13例。 兩組在種族、性別、年齡、身高、體重、婚姻、病例來源、病程情況、既往用藥情況、血糖檢查及生命體征等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），提示兩組具有較好的均衡性，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 功能性消化不良西醫診斷標準

參照《功能性胃腸疾病的診斷標準-RomeⅡ標準》和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定。①1年內至少累積12周有持續性或反復出現消化不良癥狀，如慢性上腹痛或不適、腹脹、易飽、噯氣、反酸、惡心等；②不存在有可能解釋上述癥狀的器質疾病，如內鏡檢查未發現潰瘍、糜爛、腫瘤等器質性病變，實驗室、B超、X線等檢查排除肝、膽、胰及腸道器質性病變等；③消化不良癥狀在排便后沒有緩解，或消化不良的發作與大便次數或性狀的改變無關，即排除腸易激綜合征。

1.2.2 脾虛氣滯證中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定。臨床表現為胃脘脹滿或脹痛、食欲不振、餐后早飽、疲乏無力、噯氣、惡心，舌淡，苔薄白，脈弦或細弦。

1.3 納入標準

符合功能性消化不良西醫診斷標準；符合脾虛氣滯證中醫辨證標準；年齡18～65歲；已簽署知情同意書者。

1.4 排除及剔除標準

1.4.1 排除標準

①不符合功能性消化不良西醫診斷標準；②不符合脾虛氣滯中醫辨證標準；③年齡在18歲以下或65歲以上；④合并消化性潰瘍，胃鏡檢查可見糜爛、出血，或病理檢查發現萎縮或診斷疑有惡變者；⑤合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者；⑥合并糖尿病患者；⑦妊娠或準備妊娠婦女，哺乳期婦女；⑧治療前1周內曾使用對功能性消化不良有治療作用的藥物者；⑨受試者正同時在參加其他藥物臨床試驗或正使用與試驗藥相類似治療作用的藥物者；⑩受試者不愿意參加試驗或不配合治療者；研究者認為不適宜參加臨床試驗者。

1.4.2 剔除標準

①受試者不符合受試對象入選標準，包括西醫診斷標準、中醫辨證標準、納入標準、排除標準；②合并使用對本試驗適應證有治療作用的藥物者；③已進行隨機分配，但受試者未接受治療者。

1.5 方法

1.5.1 治療方法

1.5.1.1 治療組 給予開胃理脾口服液及開胃理脾口服液安慰劑，由我院藥劑科制劑室提供，規格均為10 mL/支，10 支/盒；開胃理脾丸及開胃理脾丸安慰劑，由北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠提供，規格均為6 g/丸，10 丸/盒。治療組飯后口服開胃理脾口服液，每次1 支（10 mL/支，每支含生藥量為5 g），每日3次；同時飯后口服開胃理脾丸安慰劑，每次2 丸，每日3次。

1.5.1.2 對照組 飯后口服開胃理脾丸，每次2 丸（6 g/丸，每丸含生藥量為2.5 g），每日3次；同時飯后口服開胃理脾口服液安慰劑，每次1 支，每日3次。療程為2周。

1.5.1.3 注意事項 臨床試驗期間不得使用對功能性消化不良有治療作用的中藥湯劑、中成藥及西藥等。若受試者符合入選標準，而合并其他疾病需在臨床試驗中繼續用藥者，或若確因病情治療的需要，需加用其他藥物或治療手段者，應在病例報告表中詳細記錄所使用藥物的名稱（或治療手段）、用藥量、用藥次數、用藥起止時間等。

1.5.2 臨床試驗步驟

1.5.2.1 觀察時點 治療前、治療后均需每周觀察記錄臨床癥狀、生命體征、舌象、脈象1次；胃鏡及病理檢查、B超檢查、空腹血糖檢測于治療前進行1次；胃排空功能檢查：治療前、治療14 d后各1次。

1.5.2.2 觀察時間窗 臨床癥狀：±2 d（指在規定的觀察時間窗內可以上下2 d）；胃排空功能檢查：±2 d；安全性檢查項目：療程結束后3 d內完成。

1.6 觀測項目

1.6.1 一般觀測項目

姓名（CRF記錄拼音縮寫）、人口學資料（包括年齡、性別、病史、用藥史等）、病程等。

1.6.2 安全性觀測項目

臨床試驗過程中應密切觀察可能出現的任何不良反應癥狀或不良事件并須如實記錄，包括全身性不良反應及局部不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛、皮疹等，還應記錄癥狀嚴重的程度、是否需要停藥、是否采取處理措施等，并進行不良反應或不良事件的因果關系判斷等；一般體檢項目包括血壓、心率、脈搏、呼吸等生命體征等；尿常規、血常規、大便常規；心電圖、肝功能[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6.3 診斷性觀測項目

相關癥狀、體征及病史，如慢性上腹痛或不適、腹脹、易飽、噯氣、惡心等；胃鏡及病理檢查；胃排空功能檢查；肝、膽、脾、胰B超檢查；空腹血糖檢測；舌象、脈象。

1.6.4 療效性觀測項目

主要效應指標：胃腸運動功能、疾病綜合療效；次要效應指標：胃脘或脘腹脹滿、疼痛、餐后早飽、食欲不振、疲乏無力、噯氣、惡心等；胃排空功能檢查。

1.7 療效判定標準

1.7.1 疾病療效評價標準[6]

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤療效指數＜70%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數＜30%；其中臨床癥狀、體征為：胃脘或脘腹脹滿、胃脘疼痛、餐后早飽、食欲不振、疲乏無力、噯氣、惡心；療效指數=[（治療前癥狀體征總計分值-治療后癥狀體征總計分值）/治療前癥狀體征總計分值]×100%。總有效=臨床痊愈+顯效+有效。

1.7.2 主要、次要效應指標療效評價

主要效應指標：胃腸運動功能（胃排空功能：4 h排空率）、疾病綜合療效；次要效應指標：單個臨床癥狀改善率、消失率。

1.7.3 安全性評價標準

一級：安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常。二級：比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥；安全性指標無異常。三級：有安全性問題，中等程度不良反應，或安全性指標輕度異常，處理后可繼續給藥。四級：因嚴重不良反應而中止試驗；或安全性指標檢查明顯異常。

1.8 統計學方法

統計分析采用美國SPSS 11.0 軟件；個別分析內容必要時采用SAS 6.12 軟件。分類資料用χ2 檢驗或精確概率法。計量資料滿足正態性和方差齊性要求者兩樣本均數比較用t檢驗、自身前后比較用配對t檢驗；未滿足要求者兩樣本均數比較用Wilcoxon秩和檢驗，自身前后比較用Wilcoxon配對秩和檢驗。等級資料用兩樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗（校正）。統計檢驗的顯著性水平為0.05。中心效應分析采用Cochran-Mantel-Haenszel方法。按照非劣性檢驗臨床試驗設計，先進行兩組疾病綜合療效比較，若統計結果P＞0.05，再進行非劣性假設檢驗的單側u檢驗、可信區間（95%可信區間下限）。對脫落、失訪病例療效進行意圖治療分析（ITT）及依從方案受試者分析（PPA）。若組間基線比較存在不均衡性，采用分層組間療效比較，自變量（或協變量）、因變量為定量變量用協方差分析，自變量、因變量為定性變量用Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 兩組胃腸運動功能基線比較

治療組和對照組的4 h胃排空率分別為（59.21 ±42.32）%和（56.21 ±43.75）%（t=0.621，P=0.528）。治療組和對照組胃排空分級，0 級分別為30例和31例，1～2 級分別為2例和5例，3～4 級分別為21例和19例， 行×列精確概率法P=0.423。治療組和對照組的臨床癥狀記分分別為（9.44 ±3.71）分和（9.00 ±3.38）分（t=0.917，P=0.363 5）。 由此可見，兩組在4 h胃排空率、胃排空分級及臨床癥狀記分方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），胃腸運動功能情況基線均衡。

2.2 臨床療效

2.2.1 兩組臨床總療效比較

ITT分析：治療組總有效率為96.21%；對照組總有效率為96.36%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。PPA分析：治療組總有效率為97.82%，對照組總有效率為96.23%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。ITT分析和PPA分析結果表明，開胃理脾口服液與開胃理脾丸對脾虛氣滯證功能性消化不良患者均有治療作用，但兩組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床總療效比較[n（%）]

2.2.2 兩組胃腸運動功能療效比較

ITT分析：治療組治療后胃排空功能加重率為15.09%（8/53），改善率為 32.08%（17/53）；對照組治療后胃排空功能加重率為 12.73%（7/55），改善率為 29.09%（16/），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。PPA分析：治療組治療后胃排空功能加重率 16.98%（9/53），改善率為 32.08%（17/53）；對照組治療后胃排空功能加重率為14.54%（8/55），改善率為32.73%（18/55）；兩組比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。ITT分析和PPA分析結果表明，開胃理脾口服液與開胃理脾丸治療脾虛氣滯證功能性消化不良均能改善患者的胃腸運動功能，但兩組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2.3 兩組臨床癥狀療效比較

本研究把臨床癥狀療效作為次要療效指標。治療組療前和治療后中醫證候記分分別為（6.35 ±2.35）、（4.45 ±1.75）分，對照組治療前和治療后中醫證候記分分別為（6.05 ±2.25）、（4.55 ±2.24）分；兩組中醫證候記分治療前與治療后比較，差異均有統計學意義（P治療組＜0.01，P對照組＜ 0.05），治療后臨床癥狀較治療前明顯改善；治療后兩組中醫證候記分組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。單個臨床癥狀記分比較，治療后兩組胃脘或脘腹脹滿、胃脘疼痛、餐后早飽、食欲不振、疲乏無力、噯氣癥狀與治療前比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），其中，治療后胃脘或脘腹脹滿、胃脘疼痛、食欲不振、餐后早飽較治療前均有明顯改善（均P＜0.01）。ITT分析中，治療后7 d兩組比較，胃脘或脘腹脹滿改善情況差異有統計學意義，治療組優于對照組（P＜0.05），其他療效指標差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療14 d后兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。PPA分析中，治療7 d后兩組間比較，胃脘或脘腹脹滿改善情況差異有高度統計學意義，治療組優于對照組（P＜0.01），其他療效指標差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d后兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組臨床癥狀療效比較見表2。

表2 兩組臨床癥狀療效比較（%）

2.3 安全性評價

2.3.1 兩組安全性指標結果

兩組治療后均有部分患者血、尿、大便常規、肝腎功能、心電圖檢測結果出現異常，筆者為此進行了較為詳細地解釋、分析和因果關系判斷。用藥過程中未觀察到與試驗藥物相關的血液系統、心、肝、腎損害。

2.3.2 兩組不良事件觀察結果

2.3.2.1 治療組 治療過程中未出現不良事件。

2.3.2.2 對照組 出現3例不良事件，其中1例用藥第4 天出現雙手發麻，持續8 d，程度為輕度，未停藥亦未采取對癥治療措施；1例用藥第6 天出現胸悶、氣憋，持續7 d，程度為中度，停藥后退出試驗；此2例因果關系判斷為可疑。另外1例用藥后第12 天出現尿路感染，持續7 d，程度為輕度，已按照方案要求服完藥，未采取對癥治療措施，此例不良事件因果關系判斷為不可能。

3 討論

開胃理脾口服液是我院由開胃理脾丸改劑型而成。開胃理脾丸收載于《云南藥品標準》[7]與《中國基本中成藥》[8]中，主要由黨參、茯苓、白術（炒）、山藥（炒）、白芍（炒）、木香、陳皮、焦神曲、焦谷芽、焦麥芽、炙甘草11 味中藥組成，方中黨參、白術、茯苓、炙甘草健脾益氣以補脾虛，山藥、白芍助其健脾止瀉，陳皮、木香理氣和胃以消脹，焦三仙消食化滯以消食積。諸藥合用共奏開胃健脾之功。用于脾胃不和引起的飲食無味，噯氣倒呃，胃脘脹滿治療。蔣孟良等[3]研究發現開胃理脾口服液對大黃所致脾虛小鼠之小腸運動功能具有顯著增強作用，具有明顯增加胃液量、胃酸排出量、總酸度和胃蛋白酶活性以及降低胃液中pH值的作用，表明本品具有增加消化液分泌和提高消化酶活性作用，上述作用均明顯優于原丸劑。李紅等[4]探討了開胃理脾丸改成口服液后對藥效的影響，進行了小白鼠負重游泳、耐寒、耐缺氧、定量給食體重增長試驗，結果表明開胃理脾口服液具有增強正常與脾虛小鼠抗疲勞、耐缺氧及耐寒作用，并有增加飲食及體重作用，其作用強度超過了原丸劑。張鋼等[5]給小鼠1 d內灌服開胃理脾口服液或開胃理脾丸80 mL/kg后，其用量分別達到240 g/（kg·d）與 24 g/（kg·d），相當成人日用量的 667 倍與 67 倍，未見動物死亡及中毒反應，說明本品及丸劑人用量是安全的。

國內外的流行病學調查結果表明，功能性消化不良不僅常見、多見，無性別差異，而且影響患者的生活質量，構成相當高的醫療費用，因此已逐漸成為現代社會中一個主要的醫療保健問題。基于FD病因和病理、生理機制未明，目前西醫學尚無特效療法，而大量的臨床研究表明：中醫藥對本病的治療有良好療效。通過非劣效性比較、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗，客觀評價開胃理脾口服液用于治療脾虛氣滯證功能性消化不良的臨床療效及其安全性。非劣效性檢驗結果表明，開胃理脾口服液用于治療脾虛氣滯證功能性消化不良的療效非劣于開胃理脾丸。開胃理脾口服液與開胃理脾丸對脾虛氣滯證功能性消化不良患者均有較好的臨床療效，能明顯改善胃腸運動功能及臨床癥狀，但兩組療效比較，差異無統計學意義，與文獻報道結果相類似[9-10]。本研究納入的患者均沒有發生嚴重的不良事件，說明本品既有效又安全，可作為FD脾虛氣滯證患者的常用藥物。

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