加味六味地黃湯治療少、弱精男性不育癥療效分析

武小強 武凱歌 楊 宇 鐘偉麗 毛向明

1.南方醫科大學南方醫院泌尿外科，廣東廣州 510515；2.南方醫科大學中醫藥學院基礎教研室，廣東廣州 510515

不育癥是影響男女雙方和家庭的全球性問題。目前全世界不育夫婦約占已婚夫婦的15%，其中由男方原因引起的不育占50%，導致不少個人痛苦和家庭破裂。此外，每年大約新增200 萬不育夫婦。這個數字也許還在不斷增加。少、弱精子癥是男性不育癥最為常見的一種病癥，是多因素或多種疾病綜合作用的結果，而不是一種單獨的疾病。有資料顯示，特發性少精癥占不育癥的11%～15%[1]。影響精子活力低下因素很多，因此在男性不育癥中弱精子癥的比例亦較高。近年來國內外學者就中醫藥治療男性不育癥的有關機制進行了探討，取得了一定的成績：中醫藥治療可以改善精液質量，調節下丘腦-垂體-睪丸軸，抑制抗精子抗體，抗精液感染，治療精液不液化，促進精子生成，增強精子活力等[2]。六味地黃丸是眾多治療少、弱精癥男性不育的代表方藥之一，我課題組以加味六味地黃湯治療少、弱精男性不育癥85例，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年4月～2011年3月在南方醫院、 中西醫結合醫院泌尿外科門診診治的175例原發不育的男性少精子癥患者，通過病史及相關常規檢查，排除性器質性疾病及功能性障礙，女方生育力均經常規檢查均正常。通過數字表法將其隨機分為兩組。 治療組87例，年齡23～36歲，平均（32.36 ±5.28）歲；婚齡 1～8 年，平均（4.35 ±2.10）年。 對照組 88 例，年齡 24～40 歲，平均（32.42 ±5.53）歲；婚齡 1～7 年，平均（4.46 ±1.56）年。經統計學處理，兩組年齡及病程等一般資料比較，差異無統計學意義（t=0.07，P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照第四版WHO標準，婚后未避孕且規律性生活1年以上而未受孕，經檢查屬男性睪丸生精過程或附屬性腺的功能異常者，即可診斷為男性不育。少精子癥：精子密度少于20 ×106/mL。弱精子癥：在射精后60 min內，A級精子活力少于25%或（A+B）級精子活力少于50%。第四版WHO的精子活動力檢查分級，A級：快速前向運動；B級：慢速或呆滯的前向運動；C級：非前向運動；D級：不動。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《實用男性不育診療學》制訂的“腎陰虛證”辨證規范：婚后不育、遺精早泄、精液稀少；或不液化，死精子多，伴腰膝酸軟，頭暈耳鳴，五心煩熱，口干咽燥，盜汗夢遺；舌紅少苔，脈細數。

1.3 納入標準

少弱精子癥；年齡在20～50歲的男性；原發性不育患者；同時符合上述中西醫診斷標準；中醫辨證屬“腎陰虛證”患者；禁欲 3～7 d。

1.4 排除標準

不射精或逆行射精等；性激素水平異常者；有生殖系統感染未治愈者；染色體異常者；服用有礙生精及精蟲活力的藥物者；梗阻性少精癥，先天畸形，精索靜脈曲張Ⅱ度以上；睪丸萎縮；精漿抗精子抗體陽性者；合并心血管、肝、腎等嚴重疾病；配偶有不孕疾病；資料不全、不符合中醫辨證分型者；對本藥過敏者。未按規定用藥者。

1.5 脫落標準

臨床試驗中自行退出者；未遵醫囑治療的患者；有嚴重并發癥不能完成試驗者。

1.6 實驗室檢查

1.6.1 精液常規 根據第四版WHO檢測標準，精液常規采用ZJ-3000E型精子質量分析系統（徐州眾杰電子科技公司），測定精子活動率及密度。

1.6.2 血清卵泡刺激素（FSH）測定 采用全自動微粒子化學發光免疫系統（Access 2，美國貝克曼庫爾特公司）測定血清FSH，試劑盒為美國Beckman公司產品。

1.6.3 血清抑制素B（INHB）測定 應用雙抗體酶聯免疫吸附法（ELISA法），所用DSL-10-84100 INHB ELISA試劑盒由美國DS公司提供。應用Sunrise酶標儀測定吸光度（A）值。

1.7 方法

①治療組：給予加味六味地黃湯（熟地黃24 g，山萸肉12 g，干山藥 12 g，澤瀉、牡丹皮、茯苓各 9 g，黃芪 12 g，地龍 12 g，文火燉1 h），口服，3次/周，1個療程為3個月。 服藥期間避免其他相關治療方法及藥物。②對照組：口服克羅米芬（膠囊劑，上海黃河利亞制藥有限公司出品），25 mg/次，1次/d，服用25 d停藥5 d，1個療程為3個月，2個療程后觀察療效。 服藥期間避免其他相關治療方法及藥物。

1.8 效應指標與療效判定標準

效應指標：治療前后精子密度、活動率、血清INHB、FSH水平。療效判定標準，治愈：配偶受孕；顯效：未受孕，但治療后6個月精子數量、活動率正常；有效：精子質量異常，但由C級進入B級；無效：治療前后無變化。總有效=治愈+顯效+有效。

1.9 統計學方法

采用 SPSS 13.0 統計軟件包進行數據的統計學處理，數據以均數±標準差（±s）表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組顯效率為64.4%，總有效率為92.0%；對照組顯效率與總有效率分別為45.5%及88.6%。治療組顯效率顯著優于對照組（χ2＝6.32，P ＜ 0.05），但兩組總有效率比較差異無統計學意義（χ2＝0.55，P ＞ 0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后精子密度與活動率的比較

治療組治療后精子密度較治療前顯著提高（t=31.60，P＜0.01），治療后治療組精子密度高于對照組（t=13.62，P＜0.01）。治療組治療后精子活動率較治療前顯著提高（t=18.20，P＜0.01），治療后治療組精子活動率高于對照組（t=15.60，P ＜ 0.01）。 見表2。

表2 兩組治療前后精子密度、活動率的比較（±s）

表2 兩組治療前后精子密度、活動率的比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.01

組別例數 精子密度（×106/mL）治療前 治療后精子活動率（%）治療前 治療后治療組對照組87 88 14.7 ±5.2 15.4 ±4.3 46.4 ±7.8*#28.6 ±9.4*41.1 ±8.3 42.4 ±7.5 68.4 ±11.3*#63.2 ±10.8*

2.3 兩組治療前后血清卵泡刺激素、抑制素B水平比較

治療后兩組血清FSH、INHB均較治療前顯著增高（P＜0.05），兩組治療后血清INHB水平比較，差異有高度統計學意義（t=6.02，P＜0.01），而血清FSH水平差異無統計學意義（t=1.52，P ＞ 0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后血清卵泡刺激素、抑制素B水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清卵泡刺激素、抑制素B水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.01

組別例數 FSH（mIU/mL）治療前 治療后INHB（ng/L）治療前 治療后治療組對照組87 88 5.38 ±2.14 5.51 ±2.53 7.76 ±3.02*7.15 ±2.34*85.36 ±28.17 79.53 ±35.28 120.05 ±11.32*#107.48 ±15.81*

3 討論

導致少弱精癥的病因很多，常見的有隱睪、精索靜脈曲張、生殖道感染、內分泌疾病、營養狀況及全身性疾病等。而隨著分子生物學及輔助生殖技術的不斷發展，在男性不育的診治方面，有了巨大進步[3]。但同時也存在成功率低等問題。祖國中藥對治療男性不育的研究歷史悠久，效果良好。

中醫理論認為，腎臟與生殖關系密切，因為“腎藏精，主生殖”，腎臟的精氣盛衰直接影響人的生殖功能。采用補腎或調節腎臟功能的治療原則能改善生殖功能。六味地黃丸為常用補腎方之一，有強壯、強精、補腎、滋養的功效。六味地黃丸是宋代醫家錢乙創制，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓等組成，三補三瀉、開闔兼顧、動靜結合、寒燥不偏、功專腎肝、六經備治，為滋補腎陰的通用方。臨床應用廣泛，有廣泛的藥理功能[4]，如增強機體非特異性抵抗力、調節免疫功能、并有滋補強壯等作用，具有延緩衰老、提高抗氧化酶活性和清除自由基等功用。其作用機制可能是多靶點，且富含微量元素和維生素，可以起到抗氧化應激作用。不僅作用于精曲小管的生精細胞和支持細胞，從而改善生精微環境，而且可以改善附屬性腺的功能，從而起到對精子DNA完整性有很好的保護作用。本臨床研究結果表明，加味六味地黃湯可以提高少、弱精癥男性不育患者精子的質量，從而改善患者的生殖功能。對照組克羅米芬的療效也較好，但服用后有少數的頭痛、脫發等副作用存在，而肝腎功能異常者更是適合用。此次臨床試驗顯示，加味六味地黃湯治療少弱精子癥療效確切，副作用少。

研究表明，FSH有提高支持細胞胞膜間“緊密連接”的作用，是組成血睪屏障的重要部分，可以分隔包繞各級生精細胞，為精子的形成及發育創造適宜的微環境[5]。INHB在男性是由睪丸產生的糖蛋白激素，與垂體-性腺軸的反饋相關。研究表明，男性INHB來源于睪丸，并且男性精漿中的INHB水平和精子濃度顯著相關性（r=0.46，P＜0.001），提示 INHB可能在男性精子發生方面的預測作用[6]。研究發現，血清INHB水平可反映睪丸的精子發生情況[7-8]。在本研究中，加味六味地黃湯的治療作用可能是通過對血清中FSH、INHB的調節作用實現的。

[1] 王益鑫.男性不育癥診斷與治療[M].上海：上海科學技術文獻出版社，1998.

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[4] 王德秀，胡旭光，臧建偉，等.六味地黃湯生物制劑對腎陰虛小鼠HPA軸的調節作用研究[J].陜西中醫，2008，29（3）：374-375

[5] Meachem SJ，Ruwanpura SM，Ziolkowski J，et al.Developmentally distinct in vivo effects of FSH on proliferation and apoptosis during testis maturation[J].J Endocrinol，2005，186（3）：429-446.

[6] 李仁良，章曉梅.抑制素B與男性生殖的研究進展[J].中華男科學雜志，2005，11（4）：299-301.

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[8] 王麗霞，王雪楠.男性不育癥患者微量元素含量與精液質量關系的研究[J].中國醫藥科學，2011，1（16）：14-15.