缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化程度與血漿神經肽Y水平的相關性分析

屈新輝 張昆南▲ 王衛真 梅海濤 閔生輝 曹文鋒 吳曉牧

1.江西省人民醫院神經內科，江西南昌 330006；2.江西省人民醫院超聲診斷科，江西南昌 330006；3.江西省人民醫院核醫學科，江西南昌 330006

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的主要危險因素之一[1-2]。 神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）是由36個氨基酸殘基組成的神經活性肽，廣泛存在于中樞和周圍神經系統內。近年來發現，通過血管收縮作用或刺激血小板激活或胰島素抵抗，交感神經興奮所產生的NPY可間接促進動脈粥樣硬化形成[3]。本研究觀察了缺血性腦血管病患者血漿NPY水平，分析了NPY與頸動脈粥樣硬化的相關性，旨在探討在缺血性腦血管病中NPY與頸動脈粥樣硬化的關系和作用。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2009年1月～2010年12月于我院神經內科住院/門診的急性頸動脈粥樣硬化性腦梗死患者116例作為急性腦梗死組，其中，男61例，女55例；年齡42～80歲，平均61歲；將同期神經內科診斷的短暫性腦缺血發作（TIA）患者48例作為TIA組，其中，男26例，女22例，年齡49～76歲，平均62歲；將同期神經內科診斷的頸動脈粥樣硬化患者92例作為頸動脈硬化組，其中，男49例，女43例，年齡52～79歲，平均61歲。另選擇同期在我院正常健康體檢者95例作為對照組，其中，男 50例，女 45例，年齡 43～75歲，平均62歲，對照組頸部血管檢查未見異常。所有入選者無口服他汀類藥物史，近期無感染病史。四組性別、年齡、吸煙、血脂、糖尿病等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 神經肽Y測定 清晨空腹取肘靜脈血2 mL，分別注入含40 μL 7.5%EDTA-2Na和 40 μL抑肽酶的抗凝管中混勻，4℃ 3 000 r/min離心10 min，分離血漿，-20℃保存待測。測定前將樣本置于室溫下復融，混勻，再次4℃3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用放射免疫法測定NPY水平。放射免疫試劑盒由北京普爾偉業生物科技有限公司提供，按說明書由專人操作。試劑盒參數：靈敏度＜33 pg/mL，可測范圍為33～1 200 pg/mL，批內變異系數＜10%，批間變異系數＜15%。

1.2.2 頸動脈超聲檢測 采用美國惠普Sonos Agilent 5500 彩色多普勒超聲診斷儀進行頸動脈超聲檢測，使用11-31 線陣探頭，測量頸總動脈內膜中層厚度（IMT）：患者取仰臥位，縱向超聲顯像可表現為由相對較低回聲分隔的兩條平行亮線，兩線間垂直距離即IMT。凍結頸動脈竇以下1 cm圖像，測量3次IMT值，取3次測量值的平均值為頸總動脈IMT值。

1.3 超聲判斷標準及狹窄程度分級

以IMT＜1.0 mm為頸動脈超聲陰性；IMT≥1.0 mm為頸動脈粥樣硬化。管腔狹窄率=[（頸總動脈管徑-最小殘存管徑）/頸總動脈管徑]×100%。狹窄程度分級按以下標準：0～49%為輕度狹窄；50%～69%為中度狹窄；70%～99%為重度狹窄；100%為完全閉塞。

1.4 統計學方法

采用SPSS 11.5 統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血漿神經肽Y水平比較情況

急性腦梗死組、TIA組、頸動脈硬化組患者NPY水平較對照組明顯升高，差異均有高度統計學意義（均P＜0.01）；急性腦梗死組和TIA組患者NPY水平較頸動脈硬化組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；隨著缺血性腦血管病頸動脈粥樣硬化程度加重，血漿NPY水平呈現增高趨勢，頸動脈重度狹窄與輕、中度狹窄相比，NPY水平差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。 見表1。

2.2 血漿神經肽Y水平與各組頸總動脈內膜中層厚度的相關性

急性腦梗死組、TIA組、頸動脈硬化組頸動脈IMT值差異無統計學意義 （P＞0.05）；三組血漿NPY水平與頸總動脈IMT值呈正相關（均P＜0.05）。見表2。

3 討論

NPY是由36個氨基酸殘基組成的神經活性肽，廣泛存在于中樞和周圍神經系統。NPY主要來源于交感神經，一方面可作為遞質或調質，通過影響心血管中樞神經元的活動，實現對心血管活動的調節；另一方面可直接或間接作用于血管，影響血管內皮的功能和平滑肌細胞的增殖，對動脈粥樣硬化形成起著重要作用。研究認為，NPY對血管調節的短期效應為影響血管的舒縮平衡，長期效應為調節血管壁的生長、增殖和結構重塑。NPY可能影響血管內皮細胞形態，調節內原性血管舒縮，促進單核細胞與內皮細胞的黏附，刺激血管平滑肌細胞（VSMC）發生增殖或肥大，誘導VSMC凋亡基因的表達。本研究發現，在缺血性腦血管病中隨著頸動脈粥樣硬化程度加重，血漿NPY水平呈現增高趨勢；頸動脈重度狹窄與輕、中度狹窄相比，NPY水平差異有統計學意義 （P＜0.05）；且血漿NPY水平與均頸總動脈IMT值呈正相關關系（P＜0.05）。考慮NPY誘導動脈粥樣硬化形成的機制如下：①刺激血管平滑肌增生。Pons等[4]在離體實驗研究中發現，NPY通過刺激Y1、Y5 受體激活鼠和人的VSMC，促進細胞分裂。②激活血小板（PLT）。血管內皮損傷后，PLT聚集黏附，NPY隨之在損傷處堆積，促進PLT激活[5]。③NPY介導血管性假性血友病因子（vWF）表達和血栓形成，促進動脈粥樣硬化形成。④刺激免疫復合物形成，促進血管阻塞。NPY一方面通過激活新生血管內膜，加快其形成；另一方面，NPY與血管形成因子一起激活二肽基肽酶Ⅳ （dipeptidyl peptidaseⅣ，DPPⅣ），促進NPY轉化并參與免疫復合物的重構[6]。透明質酸酶免疫染色法已證實了NPY可促進免疫復合物沉積[7]。因此，血漿中NPY水平可以反映頸動脈粥樣硬化的程度。

表1 各組血漿神經肽Y水平比較（±s，ng/L）

表1 各組血漿神經肽Y水平比較（±s，ng/L）

注：與對照組比較，*P＜0.01；與頸動脈硬化組比較，△P＜0.05；與同組輕、中度狹窄比較，#P＜0.05

組別例數 血漿NPY水平急性腦梗死組重度狹窄輕、中度狹窄TIA組重度狹窄輕、中度狹窄頸動脈硬化組重度狹窄輕、中度狹窄對照組116 44 72 48 18 30 92 22 70 95 264.18 ±39.63*△268.32 ±41.52#255.10 ±27.18 261.31 ±38.57*△265.64 ±40.06#244.83 ±26.19 248.14 ±30.42*256.43 ±30.47#240.74 ±25.80 230.35 ±23.19

表2 血漿神經肽Y水平與各組頸總動脈內膜中層厚度的相關性分析（±s）

表2 血漿神經肽Y水平與各組頸總動脈內膜中層厚度的相關性分析（±s）

組別例數 頸總動脈IMT值（mm）血漿NPY水平（ng/L） r值 P 值急性腦梗死組TIA組頸動脈硬化組116 48 92 1.23 ±0.22 1.21 ±0.20 1.19 ±0.18 264.18 ±39.63 261.31 ±38.57 248.14 ±30.42 0.163 0.245 0.179 0.037 0.046 0.043

在動脈粥樣硬化逐漸形成的基礎上，動脈內膜損傷裂解形成潰瘍后，血小板及纖維素等有形成分黏附、聚集、沉著形成血栓。PLT聚集時又釋放大量的NPY，血循環中NPY作用于心腦血管系統，產生收縮效應，并作用于中樞系統使心率變緩，血壓下降，減少腦灌注，造成TIA及腦梗死。本研究結果顯示，缺血性腦血管病（包括急性腦梗死、TIA、頸動脈硬化）患者NPY水平明顯較對照組升高（P＜0.01），急性腦梗死和TIA組血漿NPY水平較單純頸動脈硬化組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示NPY參與了頸動脈粥樣硬化繼發腦缺血、腦梗死的病理生理過程，檢測血漿NPY水平有利于對腦缺血病情的判斷。

總之，筆者認為，檢測缺血性腦血管病患者血漿NPY水平，可以反映頸動脈粥樣硬化的程度，對探討頸動脈粥樣硬化造成缺血性腦血管病的發病機制，判斷病情和指導臨床治療提供參考依據。

[1] Linfante I，Andreone V，Akkawi N，et al.Internal carotid artery stenting in patients over 80 years of age：singlecenter experience and review of the literature[J].J Neuroimaging，2009，19：158-163.

[2] Hunt KJ，Evans GW，Folsom AR，et al.Acoustic shadowing on B-mode ultrasond of the carotid artery predicts ischemic stroke：the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）study[J].Stroke，2001，32：1120-1126.

[3] Esler M，Kaye D.Sympathetic nervous system activation in essential hypertension，cardiac failure and psychosomatic heartdisease[J].J Cardiovasc Pharmacol，2000，35：1-7.

[4] Pons J，Kitlinska J，Ji H，et al.Neuropeptide Y and vascular growth：role of Y1 and Y5 receptors and adrenergic activation[J].Can J Pharmacol，2003，81：177-185.

[5] Ignarro LJ.Nitric oxide：a unique endogenous signalingmolecule in vascularbiology[J].Biosci Rep，1999，19：51-71.

[6] Ghersi G，Dong H，Goldstein LA，et al.Regulation of fibroblastmigration on collagenousmatrixby a cell surface peptidase complex[J].J Biol Chem，2002，277：29231-29241.

[7] Ward MR，Tsao PS，Agrotis A，et al.Low blood flow after angioplasty augments mechanisms of restenosis：inward vessel remodeling，cellmigration，and activity of genes regulating migration[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21：208-213.