產前應用糖皮質激素對早產兒體液S100B蛋白影響的觀察

關立銘 陳亞萍 李 倩 吳 蕓 陳 偉

（上海第五人民醫院婦產科，上海 200000）

早產兒占分娩總數15%，因此時各器官發育不成熟，胎兒宮內窘迫（RDS）、胎兒宮內發育遲緩（IUGR）、腦室內出血、腦癱等發生率增高。但目前及早發現胎兒或新生兒胎兒宮內窘迫、腦損傷檢測方法及改善其病癥的手段有限[1]。

我們在前期工作基礎上以早產兒體液中S100B蛋白變化結合其它已有檢測方法，觀察早產兒腦損傷情況及糖皮質激素促胎兒肺成熟，改善腦損傷的效果。

1 資料與方法

1.1 觀察對象和分組

從2009年5月至2010年10月，我們應用檢測臍血和新生兒尿液S100B濃度的方法，觀測了產前母親給予糖皮質激素對新生兒神經系統的影響。研究分2組：GC組：妊娠（34±1.38）孕周并在7d內有早產危險或因合并癥需要提前終止妊娠的孕婦。對照組：妊娠（34±1.26）周急診入院早產未給地塞米松治療即順產的孕婦，同樣采集臍血、尿液，測定S100B蛋白含量（兩組孕周無比較顯著差異）。排除標準：多胎、胎兒或新生兒有心臟、血液系流疾病、胎兒畸形染色體異常如唐氏綜合征。

1.2 給藥方法

GC組母親在將自娩前或剖宮產前地塞米松5mg肌內注射，12h 1次，共4次。用藥指征，胎兒宮內窘迫（RDS）、胎兒宮內發育遲緩（IUGR）、早產、妊娠高血壓疾病。

1.3 觀察指標

S100B檢測：胎兒分娩時取臍血樣本，尿液在5個規定時間內采集：0、24、48、72、96、120h。

新生兒常規檢測動脈血氣分析、超聲腦血流圖檢測；并與對照組比較。此觀測征得患者父母同意，并簽字。

神經系統超聲檢測腦室內出血程度與尿檢同時進行。

新生兒神經系統狀況按2005年中華醫學會兒科學分會新生兒學組修訂的缺血缺氧腦病診斷標準[2]分為正常、可疑、不正常三級。嬰兒不正常的表現有：多動癥或少動癥；肌張力過高或過低；偏身協同動作障礙；淡漠癥或過度興奮。請兒科同一觀察者觀測所有嬰兒以為防人為偏差。

分娩時在新生兒呼吸建立前鉗夾臍帶取血樣檢測S100B；剖宮產手術前產婦均無宮縮。

采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定S100B蛋白含量。

1.4 數據分析

采用PEMS3.1統計軟件，計數資料采用卡方檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；以折線圖比較GC組和對照組及有神經系統癥狀新生兒尿S100B蛋白動態變化。

2 結 果

兩組產婦和新生兒一般狀況總結見表1、表2。胎窘、腦室內出血及神經系統異常，需機械通氣功支持。產前母親未用糖皮質激素的嬰兒與對照組比較住院時間長（P＜0.001），10例對照組新生兒發生腦室內出血。GC組無1例發生腦室內出血。

對照組有腦損傷新生兒臍血S100B蛋白（3.79±0.43）μg/L比無腦損傷新生兒臍血S100B蛋白（1.2±0.21）μg/L濃度高；GC組新生兒S100B蛋白（1.0±0.12）μg/L，較對照組低，與對照腦損傷亞組比較（P＜0.001）。

表1 兩組產婦和新生兒一般狀況比較

表2 兩組新生兒動脈血氣分析比較

表3 兩組胎兒和新生兒一般狀況比較

血氣分析顯示，GC組CO2分壓、堿剩余負值、pH值、乳酸較對照組（腦損傷）明顯降低，差異有顯著性；與對照組（無腦損傷）比較無顯著性差異（表3）。

對照組（腦損傷）新生兒尿液S100B蛋白明顯示增高；從出生時2.4μg/L到120h時4.6μg/L；GC組尿S100B動態變化不明顯，從出生時0.11μg/L到120h時0.23μg/L，所有GC組預設檢測時間尿S100B都較對照組低（圖1）。

3 討 論

胎兒早產是產科常見的合并癥，因為此時各器官發育不成熟，胎兒宮內窘迫（RDS）、胎兒宮內生長受限（FGR）、腦室內出血、腦癱等發生率增高。但目前及早發現胎兒/新生兒胎兒宮內窘迫、腦損傷無論是檢測方法還是改善其病癥的手段都十分有限，使得一旦發生胎兒宮內窘迫，出生后突發窒息甚至死亡，醫務工作者不能早期查覺，分娩時發現為時已晚，變得束手無策，因而風險高，醫患矛盾突出。各種原因所致的早產是圍生兒病率和新生兒死亡的主要原因[3]。

胎兒監護是采用生物物理和生物化學手段胎兒宮內安危進行評價的方法。分為：產前監護和產時監護如電子胎心監護（FHR）、異常胎兒頭皮血樣檢查、羊水混濁、多普勒超聲等。有效的監護手段應該能盡可能減少產前和產時窒息所致的不良圍生兒結局，但目前仍然沒有任何一種方法是降低圍生兒患病率和病死率、改善遠期預后的理想方法[4]。

用于腦損傷的標志物應滿足的標準[5]：①進行測定簡單 ,具有良好的重現性；②在許多生物體液中均可測定；③可能用于縱向監測；④有早期診斷價值。

S100B在腦組織中含量豐富，正常人由于血腦屏障的存在，血漿中S100B蛋白含量極低，但在病理情況下可透過血腦屏障，進入血液。腦組織損傷后，神經膠質細胞的壞死導致血腦屏障功能障礙，腦脊液中升高的S100B通過受損的血腦屏障進入血液。

S100B蛋白作為腦部發育的監測指標，特別是在圍生兒腦損傷的監測中預測腦損傷有以下優點：便于操作，重復性好；半衰期為1h，便于動態監測；對圍生兒腦損傷的早期診斷是一很好的定性、定量指標。

本研究結果表明，有腦損傷新生兒臍血S100B蛋白比無腦損傷新生兒臍血、尿液濃度顯著升高。血氣分析堿剩余負值、pH值、乳酸也相應升高。

尿液S100B呈動態變化。大鼠缺血再灌注0.5h后血腦屏障的緊密連接開放，血清S100B蛋白就開始升高，再灌注2～12h內皮細胞膜通透性開始增大，S100B蛋白維持在較高水平，再灌注12～24h血腦屏障的各組結構發生了嚴重損害，S100B達到最高值，48h后組織修復，S100B下降。故我們采用尿液120h內5個規定點檢測尿液S100B蛋白含量[6]。

產前給予糖皮質激素促早產兒胎兒肺成熟、減少呼吸窘迫綜合征，腦室內出血和壞死性小腸結腸炎的發生，故得到廣泛應用。本研究顯示GS治療新生兒血、尿S100B蛋白水平明顯降低，與血氣分析結果相一致。動物實驗和人體觀測，產前給予GC降低血腦屏障滲透性，保護大腦，促進胎兒成熟。Sannia A等[7]對早產兒行病例對照觀察，結果顯示產前應用GC新生兒尿液中S100B蛋白呈現劑量依賴性，減少GC療程不影響促胎肺成熟療效，而對神經系統影響更小。

S100B蛋白在較低水平是一種神經營養因子而較高水平有神經毒作用。給予GC后較低的S100B蛋白水平為研究GC發揮S100B蛋白作為神經營養因子作用提供了新方法。由于GC因某些情況下影響細胞因子產物，在產生S100B蛋白的細胞中發現了GC受體。GC對中樞的作用可能是GC調節和（或）釋放神經系統S100B蛋白產物。這也為其它更有效治療胎兒腦損傷藥物的發現與研發提供了工具[8]。

總之，研究表明產前給予GC有促胎兒或新生兒肺成熟，改善腦損傷的作用，S100B蛋白作為產前用藥效果檢測的標志物，可能為其他更有效治療胎兒腦損傷藥物的發現與研發提供了工具。

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[5] Gazzolo D,Florio P,Ciotti S,et al.S100B protein in urine of preterm newborns with ominous outcome[J].Pediatr Res,2005,58(6)：1170-1174.

[6] Gazzolo D,Lituania M,Bruschettini M,et al.S100B protein levels in saliva： correlation with gestational age in normal term and preterm newborns[J].Clin Biochem,2005,38(3)：229-233.

[7] Sannia A,Risso FM,Serpero LD,et al.Clin Chim Acta.Antenatal glucocorticoid treatment affects preterm infants' S100B urine concentration in a dose-dependent manner[J]. Clin Chim Acta,2010,411(19-20)：1539-1541.

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