中樞神經(jīng)興奮藥物莫達非尼的合成

李德鵬，史云爭，張曉輝，黃秉奐，王愛玲,*

（1.大連大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 大連 116622；2. 大連大學(xué) 遼寧省生物有機化學(xué)重點實驗室，遼寧 大連 116622）

莫達非尼（Modafinil）是近年開發(fā)的一種新型精神興奮藥物，該藥物最早用于治療嗜睡癥和發(fā)作性睡眠癥[1]。與傳統(tǒng)的中樞興奮劑比較，毒副作用比較小，它還對精神不振、抑郁癥、注意缺陷多動障礙、食欲、多發(fā)性硬化癥、老年癡呆等有廣泛的療效[2-6]。莫達非尼在多個國家被用作安非他命類藥物的替代品，例如：伊拉克戰(zhàn)爭期間，美國曾將未經(jīng)過臨床測試的莫達非尼給美軍士兵服用，以期在長時間的戰(zhàn)事里保持清醒。法國 Lafon公司首先報道的合成路線[7]是以二苯甲醇和硫脲為原料，在HBr中合成二苯甲硫醇，再與氯乙酸反應(yīng)得到二苯甲基硫基乙酸，之后經(jīng)氯化亞砜酰氯化、二氯甲烷中氨氣氨解、在冰醋酸中雙氧水氧化得到莫達非尼；或改變反應(yīng)步驟次序，先在冰醋酸中過氧化氫氧化合成莫達非尼酸、再酯化、最后氨解得到莫達非尼。反應(yīng)次序的改變使產(chǎn)率有所提高。

圖1 Modafinil的合成路線

本文在文獻的基礎(chǔ)上對Lafon合成路線進行了改進，以二苯甲醇為原料，經(jīng)過硫脲法制備得硫醇，再和氯乙酸反應(yīng)，得到的二苯甲基硫代乙酸，以過氧化氫為氧化劑合成了莫達非尼酸，之后用硫酸二甲酯進行酯化、最后以二氯甲烷為溶劑氨水進行氨解得到莫達非尼（如圖1），實驗操作簡便，大大地縮短了反應(yīng)時間。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

儀器：X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司）測定熔點；傅立葉變換紅外光譜儀Nicolet 550（Nicolet company USA）測特征官能團；核磁共振儀Bruker AV400（內(nèi)標(biāo)TMS）（BRUKER公司）測氫、碳的個數(shù)；氣質(zhì)聯(lián)用儀HP6890/5973GC-MS（美國Hewlett-Packard公司）測分子離子峰。

試劑：均為分析純或化學(xué)純，使用前未進一步純化。

1.2 二苯甲巰基甲脒氫溴酸鹽（1）的合成

將 0.93 g(12mmol)的硫脲，6.0 mL40%HBr和4 mL水，加入到裝有冷凝管的100 mL三口燒瓶中，加熱升溫到60oC，磁力攪拌反應(yīng)0.5 h，再加入1.84 g(10 mmol)的二苯甲醇，反應(yīng)1.0 h，停止反應(yīng)，冷卻降溫，倒入冷水中，冷卻過濾，用溫水洗濾餅，得到二苯甲巰基甲脒氫溴酸鹽（1）白色固體2.8 g(產(chǎn)率86.7%)，mp 185～187oC。

1.3 二苯甲基硫代乙酸（2）的合成

將3.23 g(10 mmol)的二苯甲巰基甲脒氫溴酸鹽（1）和5 mL的水，加入到100 mL的三口瓶中，磁力攪拌，再加入3.0 mL 45%NaOH，加熱升溫到 70oC，再滴加溶于 2 mL水的 1.1 g(11 mmol)氯乙酸的溶液，緩慢滴加，直到滴加完全，溶液變澄清，反應(yīng)6 h，倒入冷水中，用酸調(diào)pH =5～6，冷卻析出白色固體，抽濾得到二苯甲基硫代乙酸（2）白色固體 2.42 g(產(chǎn)率 93.8%)，mp 121～122oC,（文獻[7]：123～124oC）。1H NMR(CDCl3)：δ7.16-7.39 (m，10H，Ar)；5.36 (s，H，CH)；3.04，(s，2H，CH2)；IR(KBr)v：2952(-CH2)，1689(-C=O)，1488(-Ph)，695(C-S)；MS(m/z)：167，152。

1.4 莫達非尼酸（3）的合成

將2.6 g(10.0 mmol)的二苯甲基硫代乙酸（2）溶于10.0 mL的二氯甲烷中，加入到100 mL三口瓶中，升溫到40oC，滴加1.5 mL 30%雙氧水（15.0 mmol），攪拌反應(yīng)4 h，旋出二氯甲烷，過濾得到淡黃色蠟狀固體，產(chǎn)率為 89.0%，用乙酸乙酯重結(jié)晶得莫達非尼酸（3），mp 146～148oC，（文獻[8]：148～149oC）。

1.5 莫達非尼酸甲酯（4）的合成

將2.74 g(10.0 mmol)的莫達非尼酸（3）溶于10.0 mL的甲醇，加入到100 mL三口燒瓶，再加入1.1 mL(12.0 mmol)硫酸二甲酯，升溫到60oC，反應(yīng)2.0 h，旋出甲醇，得到莫達非尼酸甲酯（4）無色液體，產(chǎn)率為76.0%。

1.6 莫達非尼（5）的合成

將上步得到的莫達非尼酸甲酯（4）溶于10.0 mL二氯甲烷中，加入到100 mL的三口瓶中，升溫到40oC，緩慢滴加6.0 mL(55 mmol)濃氨水到三口瓶中，氨解反應(yīng)8 h后倒入水中，加稀酸調(diào)pH = 7.0，過濾，甲醇重結(jié)晶，干燥得白色莫達非尼（5）固體1.7 g，產(chǎn)率為63.0%。mp 164～166oC。1H NMR (CDCl3)：δ7.40-7.51 (m，10H，Ar-H)；5.66 (s，1H，NH2)；7.07 (s，1H，NH2)；5.22(s，1H，CH)3.52(d，J=14.6，1H，CH2)；3.14(d，J=14.6，1H，CH2)；IR(KBr)：3378(NH2)，2987(CH2)，1675(C=O)，1501、1452(Ph)，1030(S=O)，701(C-S)；MS(m/z)：167，152。

2 結(jié)果與討論

2.1 氧化體系對莫達非尼酸產(chǎn)率的影響

以雙氧水為氧化劑，反應(yīng)溶劑對氧化產(chǎn)率影響較大，比較可以看出二氯甲烷是氧化體系較為適宜的溶劑，見圖 2（a）。當(dāng)二苯甲基硫代乙酸與過氧化氫摩爾比為1.0:4.0時，莫達非尼酸產(chǎn)率最高。作為氧化劑，過氧化氫用量如果過少，則不能完全氧化二苯甲基硫代乙酸；而用量較多時，又會造成對硫醚的氧化過度，使生成部分產(chǎn)物進一步氧化生成副產(chǎn)物砜，從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低，產(chǎn)品也不純，見圖2（b）。由圖2（c）可知，溫度對合成二苯甲基亞硫酰基乙酸的影響較大。溫度低時，分子碰撞頻率低，反應(yīng)不完全，得到的產(chǎn)物中存在較多的原料；而溫度過高時，過氧化氫容易揮發(fā)且容易分解，也使氧化過度生成副產(chǎn)物砜，從而降低產(chǎn)率。當(dāng)溫度為50oC，得到的產(chǎn)率最好。

綜上可知，氧化過程即合成莫達非尼酸（3）的最佳反應(yīng)條件為：二苯甲基硫代乙酸與過氧化氫摩爾比為 1.0:4.0，二氯甲烷作溶劑，溫度為50oC。

2.2 莫達非尼甲酯化產(chǎn)率的影響因素

用莫達非尼酸（3）與硫酸二甲酯反應(yīng)合成二苯甲基亞磺乙酸甲酯（4）主要影響因素是反應(yīng)物摩爾比和反應(yīng)溫度。

由圖3（a）可知，當(dāng)硫酸二甲酯與莫達非尼酸摩爾比逐步增大時且小于1.4時，莫達非尼甲酯的產(chǎn)率隨比值升高而迅速增加，當(dāng)摩爾比大于1.4時，產(chǎn)率達到最大并保持不變。酯化反應(yīng)是一個平衡反應(yīng)，反應(yīng)需要控制在一個適當(dāng)?shù)哪柋炔拍苓_到最佳產(chǎn)率，最佳摩爾比為1.4:1.0。甲酯化溫度過低時，難以達到反應(yīng)平衡，反應(yīng)無法完全進行，殘留的原料多，影響產(chǎn)率，見圖3（b）；而溫度過高時，容易產(chǎn)生分解等副反應(yīng)易原料沸點比較低易揮發(fā)，也會導(dǎo)致甲酯化的產(chǎn)率降低。在溫度40oC，莫達非尼酸甲酯的產(chǎn)率最好。

圖3 溫度和酯化摩爾比對產(chǎn)率的影響

2.3 氨水對合成莫達非尼的影響

合成莫達非尼最后一步是氨解反應(yīng)，由于在二氯甲烷進行氨解反應(yīng)，反應(yīng)溫度就是回流溫度，反應(yīng)溫度不宜過高，過高的溫度會使過多的氨氣逸出，使得氨解產(chǎn)率降低。因此，氨解的主要影響因素是氨水與莫達非尼酸的摩爾比（見圖4）。

圖4 氨水對氨解的影響

由圖 4可知，氨水的量必須是大大過量的，當(dāng)氨水與二苯甲基亞硫酰基乙酸摩爾比過低時，由于氨水的量不足和氨氣的逃逸使氨解產(chǎn)率較低，隨著氨水用量的增加，氨解的產(chǎn)率不斷增大，摩爾比為4.0:1.0時，產(chǎn)率達最高。繼續(xù)增加氨水的量，產(chǎn)率幾乎不變。因此，氨水與莫達非尼酸甲酯最佳摩爾比為4.0:1.0。

3 結(jié)論

本研究中改進了合成莫達非尼的合成方案，優(yōu)化了合成路線，尤其是引入二氯甲烷為溶劑，使反應(yīng)條件更加溫和、實驗操作簡便，大大地縮短了總反應(yīng)時間，對關(guān)鍵產(chǎn)物用1H NMR、IR和MS進行了表征，確定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

[1]TERENCE J L, FRENCH J. The unique properties of a new stimulant[J]. Aviat Space Environ Med, 1991, 62(5)：432-435 .

[2]DANIEL E K, ELKAN R G, NEAL M F, et al. Modafinil-based neurorehabilitatio of impaired neurological function associated with brian unjury: US, 0066996 [P].2007.

[3]陳應(yīng)蘭, 王國村. 精神興奮新藥-莫達非尼[J]. 新藥評價, 2001, 10(12): 28-29.

[4]MARTIN J J, PIYUSH P R. Use of modafinil for the treatment of urinary and fecal incontinence: US, 594507[P]. 1994.

[5]LYONS T J. Modafinil: the unique properties of a new stimulant [J]. Aviat. Space. Environ Med, 1991, 62(5):432-435.

[6]RENAULT O, GUILLON J, MIEL H, et al. Synthesis and CNS Activity of N3-Amino-3-aryl-propionic Acid Derivatives [J]. Pharm Pharmacol Commun, 1999, 5(3):217-233.

[7]LOUIS L. Acetamide derivatives: US, 4177290[P]. 1979.

[8]PRISINZANO T P, JOHN P, KEVIN T. Synthesis and determination of the absolute configuration of the enantiomers of modfinil[J]. Tetrahedron Asymmetry,2004, 15: 1053-1058.