益氣清肝湯聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究

李奕鑫，林平冬，徐 濤，陳育霞，劉理冠，李勇飛

(本文編輯:潘雪飛;英文編輯:王建東)

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀的病理過程，阻抑或逆轉肝纖維化，可延緩或截斷慢性肝病惡性發展過程。本研究應用自擬益氣清肝湯聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者進行治療，探討其臨床療效，現將觀察結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 2009年6月至2010年9月在我院治療的慢性乙型肝炎76例，男41例，女35例，年齡26～62(45.2 ±9.8)歲，病程 2 ～25(11.6 ±5.2)年。所有患者隨機分為觀察組39例和對照組37例，兩組患者在年齡、病程、肝功能指標、臨床表現、肝纖維化指標及HBeAg陽性率及HBV-DNA水平等方面差異無統計學意義。

1.2 納入和排除標準 全部病例符合中國中西醫結合學會肝病專業委員會制訂肝纖維化中西醫結合診療指南［1］。所有患者治療前血清 HBV-DNA＞2×104IU/L、HBsAg陽性;排除藥物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病和其他嗜肝病毒感染;排除近6個月內使用過抗病毒及免疫調節藥物。

1.3 治療方法 觀察組給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業股份有限公司)0.5 mg/d，連續服用48周，并在第1周開始加用自擬益氣清肝湯(黃芪20 g，白芍 15 g，丹參15 g，茵陳15 g，大黃10 g，甘草6 g)，每日1劑，分2次服用，每次約200 ml，連服6個月。對照組給予恩替卡韋0.5 mg/d，不服用其他抗纖維化及調節免疫藥物，連續服用48周。

1.4 觀察指標 肝功能指標包括血清白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸轉移酶(AST)。肝纖維化觀察指標為:透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)，以及采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA定量(＜2×102IU/L為陰性)。臨床癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］。

1.5 統計學處理 數據采用 SPSS 13.0軟件包進行統計學處理，計量資料用均數±標準差(±s)表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者肝纖維化指標均較治療前明顯下降(P＜0.05)，治療結束時觀察組纖維化指標變化值與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。兩組患者肝功能指標改善明顯，見表2。經治療后，主要臨床癥狀兩組均有明顯改善，其中觀察組在乏力、納差等方面顯著優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。兩組患者經治療后血清 HBV-DNA水平均明顯下降，但轉陰率無明顯差異(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后肝纖維化指標比較(ng/ml，±s)

表1 兩組治療前后肝纖維化指標比較(ng/ml，±s)

注:與治療前比較，*P ＜0.05;治療后兩組比較，§P ＜0.05

組別HA治療前 治療后LN治療前 治療后PCⅢ治療前 治療后Ⅳ-C治療前 治療后觀察組 320.5 ±88.1 104.4 ±45.9*§ 311.6 ±91.1 113.7 ±55.9*§ 204.3 ±35.1 131.6 ±30.3* 225.5 ±46.5 118.2 ±38.8*§對照組 342.5 ±73.9 152.1 ±86.2* 302.2 ±77.3 169.0 ±48.9* 212.3 ±25.6 111.8 ±43.9* 233.2 ±61.7 143.3 ±42.7*

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(±s)

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(±s)

注:與治療前比較，*P ＜0.05;治療后兩組比較，§P ＜0.05

組別Alb(g/L)治療前 治療后TBil(μmol/L)治療前 治療后ALT(U/L)治療前 治療后AST(U/L)治療前 治療后觀察組(n=39) 32.7 ±6.3 42.6 ±3.3* 146.8 ±11.3 12.1 ±7.2*§ 235.5 ±63.9 70.2 ±26.3* 212.6 ±54.6 44.3 ±21.2*對照組(n=37) 35.5 ±4.5 40.9 ±5.2* 134.3 ±6.8 17.3 ±7.4* 202.7 ±59.1 66.2 ±32.3* 197.6 ±67.4 39.5 ±18.6*

表3 兩組治療前后兩組臨床主要癥狀改善情況比較(例)

3 討論

中醫學基礎理論認為，肝纖維化多為“濕熱瘀毒之證”，病理性質以邪實為主，但濕熱毒邪久羈，濕傷陽氣，熱傷陰血，表現為“邪實正虛”的錯雜現象，但臨床尤以濕熱瘀毒證最為常見［3］。根據祖國醫學的理論和臨床研究，我們采用益氣清肝湯作為治療肝纖維化的方劑［4］，其中黃芪益氣健脾，運化濕氣;丹參活血祛瘀，止痛消癰，兩藥合用，行氣祛濕逐瘀，使濕熱瘀毒不能聚集，脾氣健運，使患者納差癥狀得到一定程度的改善;同時現代藥理研究證明丹參能夠抗血栓形成，改善肝臟微循環，促進肝細胞組織修復和再生，起到保肝護肝作用;白芍養血柔肝，緩中止痛，歷代醫家均認為其為治肝養肝之要藥，現代藥理研究顯示:白芍總甙可抑制小鼠肝損傷血清ALT的升高及血漿乳酸脫氫酶活性的增高，對肝臟病理組織改變起到保護作用。大黃清利濕熱，瀉火涼血，祛瘀解毒，茵陳苦平微寒，寒能清熱，苦能燥濕，既能發汗使濕熱從汗而出，又能利水使濕熱從小便而去，是治療黃疸的要藥，兩藥合用，使濕熱瘀毒自二便得泄，使邪有出路，皮膚鞏膜黃染消退較為明顯。中醫藥治療肝纖維化具有多靶點的作用，多數醫家認為其病因病機為濕、熱、毒、瘀、痰、郁、虛作用于肝經，使絡脈瘀阻，病變涉及肝脾腎三臟，臨床上使用活血化瘀及養陰柔肝較多，《臨證指南醫案》云:“初病在氣，久病必入血”。《類證治裁》:“肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”。肝纖維化的中醫證候多樣，其病因病機復雜，因此非一法一方一藥所能解決，故需用多種治法聯合運用。從研究結果來看，聯合益氣清肝湯治療后肝功能指標總膽紅素改善程度明顯優于單純使用恩替卡韋的對照組，但因兩組治療前總膽紅素水平均為輕度異常，其內在機制尚有待進一步深入研究。

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀的病理過程［5］。恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，通過特異性抑制HBV-DNA聚合酶反轉錄活性部位，促進HBeAg的血清轉換，從而起到阻斷肝病的持續惡化的作用。動物模型和人體臨床研究結果顯示，恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。并且與其他核苷(酸)類似物藥物相比，恩替卡韋有強大的抗病毒活性，并且起效快，作用強，耐藥突變發生率低，長期使用耐受性好，已成為抗HBV治療的一線藥物［6-8］。本研究結果也顯示，兩組患者肝功能指標和肝纖維化指標均明顯改善，HBV-DNA陰轉率較高，提示恩替卡韋療效安全確切，與相關文獻報道一致［9-12］。

綜上所述，在使用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的同時，使用益氣清肝湯能夠明顯改善肝纖維化患者肝纖維化指標，改善肝病患者納差和皮膚鞏膜黃染癥狀，有效提高患者生活質量，其效果明顯優于單純使用恩替卡韋組，因此建議采用中西醫結合治療慢性乙型肝炎肝纖維化。

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