制藥專業有機化學教學的研究與實踐*

郝文博 景德生 車文實

(1黑河學院物理化學系 黑龍江黑河 164300；2大連理工大學生命科學與技術學院 遼寧大連 116023；3隆堯縣第一中學 河北隆堯 055350)

有機化學是制藥專業的一門重要專業基礎課，是構成學生基礎知識鏈的重要組成部分，主要任務是為制藥專業后續課程提供扎實的化學基礎理論和實驗技能。在制藥專業有機化學課程中，應根據學科專業的不同因材施教[1]，使抽象的有機化學基礎理論與制藥課程中的新藥開發、臨床應用等知識點融為一體，為學生以后的專業學習及發展打下一個堅實的基礎。在多年來有機化學課程教學中，我們在教學內容的選擇、與后續課程的銜接、加強師資隊伍建設、采用合理的教學方式等方面探索出了一套較為合理、行之有效的制藥專業有機化學教學模式，介紹如下。

1 教學內容的選擇

有機化學發展迅速，知識點多。在教學過程中，我們根據制藥專業的培養目標及后續專業課程學習的需要，在保證有機化學知識的連貫性和完整性的前提下，對有機化學教學內容進行了合理的取舍，以使教學目標更明確、集中，并突出教學主線。如重點講授蛋白質、糖類化合物、核酸類化合物、雜環化合物、有機合成等與制藥專業后續課程有關的知識；對于化學專業學生學習有機化學課程時作為自學選修或講座的生物堿、萜類、甾族化合物、元素有機化合物等，可以多給制藥專業的學生講授一些內容，以便與后續課程的銜接更流暢。

如立體化學一章中的絕對構型、相對構型、赤型、蘇型、差向異構、外消旋體的拆分等概念，對于化學專業學生可作為自學內容；但對于藥學專業學生，這部分內容對他們日后理解糖類化合物及其衍生物的生理作用以及在體內的代謝過程很重要，因此有必要在課堂中適當講解，使學生熟悉這些概念。如，用(+)-(R,R)-酒石酸((+)-(R,R)-2,3-二羥基丁二酸)拆分外消旋的醇或胺：先用(+)-(R,R)-酒石酸處理外消旋體，形成兩個非對映的酒石酸鹽，含R-胺的鹽從溶液中析出，過濾，從溶液中分離，使溶液中含有更多S-胺的鹽。用堿處理R-胺的鹽釋放出胺，可得到 (+)-(R)-3-丁炔-2-胺。溶液經相似處理可得到另一種對映體(-)-S-3-丁炔-2-胺。而對于環狀化合物的對映異構、不含手性碳原子化合物的對映異構以及親電加成反應的立體化學，為節約有限的課堂教學時間，可設為自學內容。在這一章的最后，可安排5分鐘時間講解手性藥物，介紹歷史上一個比較著名的實例，鎮靜藥沙利度胺 (Thalidomide,反應停)于1960年以外消旋體形式進入歐洲市場，作為孕婦止吐藥物使用，結果卻導致了數百萬嬰兒畸形。后續的研究表明，其R型對映體能夠有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐，而S型對映體卻妨礙孕婦對胎兒的血液供應，導致嬰兒畸形。通過此例可使學生認識到手性藥物的重要性。

在教學過程中，可以引用一些新成果做為應用實例。例如，國際醫藥市場上頭號解熱鎮痛藥對乙酰氨基酚[2]可作為有機合成中間體用于合成貝諾酯等藥物，也可用做過氧化氫穩定劑，其工業合成可用多種原料進行。引用此例可使有機化學理論與實踐相結合，并且突出說明掌握有機化學合理的合成方法對于提高實際生產效率的重要性。同時注意捕捉正在發生的與有機化學相關的社會熱點問題，將其適當引入課堂，以提高學生對有機化學的學習興趣。例如，講烯烴時，介紹奧運游泳場館水立方的墻體成分是乙烯和四氟乙烯的共聚物；講氮雜環時，可以結合三鹿牌嬰幼兒配方奶粉中毒事件介紹在牛奶中添加三聚氰胺的危害，人體對三聚氰胺的耐受量，牛奶中添加三聚氰胺的作用，三聚氰胺的合成工藝等；講萘酚的結構時，可以結合蘇丹紅事件，介紹紅心雞蛋中蘇丹紅的致癌作用。

我校自09級開始對制藥專業有機化學課程進行了教學改革。教學內容調整后，課題組通過對后續課程進行隨堂聽課調查，發現學生通過教師啟發可以很容易理解藥物的作用機理，從而可以自行解釋藥物的臨床應用。在實驗課中，對實驗原理和設計也有更充分的理解。同時，課題組還對生理學、生物化學、藥物化學、藥物合成化學、藥理學、藥劑學課程的期末考試成績進行了調查。結果表明09級、10級學生的平均成績比調整前的07級、08級學生有明顯提高。

2 與后續課程的銜接

在有機化學教學過程中，要注重課程教學內容與制藥專業的結合，可引述后續相關課程的具體內容，來論證基本原理并展示其實際應用，為此后與后續課程的銜接打好理論基礎。課題組主要從以下幾個領域改進了有機化學課程與后續制藥專業課的關系。

2.1 與生理學的銜接

人類生命活動過程中的生理變化，本質上就是有機物質間相互轉換的結果，如細胞膜上離子通道的開啟、阻滯和關閉，會引起細胞膜靜息電位的改變，進而使心肌細胞正常的收縮和舒張發生節律性改變，在生理現象上體現為心電圖圖像的不規則變化。而離子通道實質上是一類脂蛋白，這些脂蛋白的組成是氨基酸聚合體與糖或脂的結合，離子通道的變化受到了這些物質化學性質的制約。因此，我們在講授氨基酸與蛋白質的基本結構和性質時，可以聯系生理過程的具體變化，講述蛋白質的高級結構受到外界因素干擾或攻擊時，將導致它們發生構變而引發離子通道的阻滯、關閉或開啟頻率變化，進而引起生理和病理變化。這樣就將有機化學的基本理論與生理學的現象有機地聯系在一起。

2.2 與生物化學的銜接

生物化學是在分子水平上探討生命的本質，研究的是生物體的分子結構、功能、物質的代謝與調節及其在生命活動中的作用。從生物化學的角度去觀察，所涉及的變化實質上是具有生物活性的物質間的化學轉化過程，其中尤以有機化合物之間的轉換為主。生物化學的許多反應本質上就是有機化學基本理論的具體體現。例如，脂肪酸在體內代謝過程的三羧酸循環，其基礎就是有機取代羧酸(羥基酸、酮酸)的氧化還原脫羧反應。因此在講授羰酸和取代羧酸這一章節的過程中，我們以三羧酸循環為例，講解取代羧酸的氧化還原脫羧等反應。即乙酰CoA與草酰乙酸首先經過縮合反應生成檸檬酸，然后經過分子內脫水形成順烏頭酸，再與水加成生成異檸檬酸，繼而經過氧化脫羧反應轉變為α-酮戊二酸，α-酮戊二酸再氧化脫羧生成琥珀酰CoA，琥珀酰CoA脫去CoA生成琥珀酸，琥珀酸脫氫生成延胡索酸，然后加水生成蘋果酸，再經脫氫反應生成草酰乙酸。在這一循環中，共經歷一次縮合、一次分子內脫水、兩次與水加成、兩次氧化脫羧和兩次氧化脫氫反應，最終實現草酰乙酸的循環利用和脂肪酸的代謝。這樣就講清楚了三羧酸循環中的化學反應，同時還緊緊抓住了取代羧酸的氧化還原及脫羧過程與生物化學中的脂肪代謝的因果關系。這里應注意不能圍繞三羧酸循環來介紹取代羧酸，這樣就偏離了基礎課的教學方向。只要把醇的氧化脫氫、分子內脫水、酮的加氫還原以及羧酸的脫羧這些基礎反應講清楚，學生在學習生物化學時，對三羧酸循環中的化學反應就不難理解了。

2.3 與藥物化學和藥物合成化學的銜接

有機化學基礎理論及實驗技術是新藥開發和研究的基礎。在現有的4000～4500種化學原料藥中，約92%為有機化合物。因此在講授有機化學課程時，應闡明有機化學在藥學學科，尤其在新藥開發中的應用[3]。藥物化學和藥物合成化學的首要任務是研究和開發新藥，其內容是有機化學內容的延伸。如藥物的化學命名就是根據IUPAC命名法則進行的。因此，我們在講授有機化合物命名時，可以直接以現有臨床上應用的一些藥物為例，如非甾體抗炎藥吲哚美辛(圖1)可以作為雜環化合物的命名范例，講解命名的基本原則。首先認定其基本母核為吲哚(通常是最簡單的部分)，其他部分均可看作取代基。由于飽和原子在1位N原子上，所以吲哚美辛的母核是1H-吲哚；其次選擇包含母核的最長碳鏈作為主鏈，再次根據母核優先原則確定主鏈的編號和取代基編號；最后根據化合物名稱的基本組成格式寫出名稱。依次為：取代基編號、取代基名稱、母核編號、母核名稱。即吲哚美辛的化學名為：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。這樣講授就使原本乏味的有機化合物的命名與后續的復雜藥物命名融為一體，讓學生在接觸有機化合物時，就緊緊地與后續藥物的學習聯系在一起，讓他們充分認識到相對簡單的有機化學命名原則是后續復雜藥物命名的基礎。此外，藥物化學和藥物合成化學的許多基礎理論和實驗技術與有機化學有很強的同源性，藥物的合成技術本質上就是有機合成化學技術，僅在目標產物上有差異，前者強調產物為藥物，而后者的范圍更廣泛。因此，我們在講授基礎有機化合物性質以及合成技術應用時，可以直接例舉某些學生熟悉的藥物。例如，氯霉素的合成(圖2)是以對硝基苯乙酮為原料，經過溴化、成鹽、水解、乙酰化、縮合、羥甲基化、還原、堿中和、拆分、乙酰化等一系列有機化學合成反應步驟實現的，可借此強調有機化學的基礎理論及實驗技術在后續藥物制備中的重要性。

圖1 吲哚美辛的結構

圖2 以對硝基苯乙酮為原料合成氯霉素的合成路線

2.4 與藥理學和藥劑學的銜接

藥理學主要是研究藥物與機體相互作用的規律及原理。闡明藥物作用機制、改善藥物質量、提高藥物療效、開發新藥物及發現藥物新用途等是藥理學的主要任務。而藥物的作用機制(如受體與藥物的空間立體嵌合過程)與有機化合物的官能團性質和結構密切相關。如β-內酰胺抗生素的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，而細胞壁的合成是經過轉肽酶催化的，β-內酰胺抗生素的作用部位主要是抑制黏肽轉肽酶，使轉肽反應不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導致細菌死亡。因此，介紹羧酸衍生物結構與性質時，以β-內酰胺的代表物青霉素為例，強調四元環稠合五元噻唑的結構類抗生素，通過價鍵扭轉形成的最后藥效構象與黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸(圖3)的末端結構類似，具有相似的構象，因而能代替黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸，競爭性地與酶的活性中心以共價鍵結合，產生不可逆的抑制作用。在教學中，可把有機化學稠環化合物的構象問題與藥物的作用機制相聯系，從分子水平上解釋青霉素類藥物的抗菌作用機制；然后討論四元環的環張力導致的不穩定性和羧酸衍生物易開環的水解性質，進一步解釋β-內酰胺類藥物的不穩定性，對正確使用和儲存青霉素類藥物起指導作用。此例能清晰地表明有機化學的基礎結構理論以及各大類化合物的性質在藥物作用機制的理論解釋和實際應用中的重要性。

圖3 青霉素與黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸的末端空間構象

藥物的制劑和調劑涵蓋眾多工藝技術和相關理論，其中包括許多有機化學基礎理論和實驗技術。在制劑中應用到的輔料大多數是有機化合物，如多糖類物質淀粉就是常用的包合材料。因此，在介紹天然高分子多糖時，可側重于制劑工藝的應用。不同相對分子質量的多糖的化學結構、理化性質的差異導致它們在具體工藝過程中的用途不同。通過實例，可使學生在糖的分類和應用上有較深刻的印象。

此外，制藥專業有機化學課程的特點還體現在研究問題的角度不同。化學專業的有機化學課程側重于通過合成手段練習基本操作技術，鞏固關于有機物性質的知識，熟悉有機物質間的聯系及培養思維能力等；而制藥專業的有機化學課程則要研究有機合成收率、原料來源、經濟效益等。

3 師資隊伍建設

造就一支結構合理，素質優良的師資隊伍是有機化學課程建設得以順利進行的根本保證。師資隊伍建設的首要問題是教師知識結構的更新。教師不能固守自己已有的有機化學知識體系，還應具備扎實的制藥專業知識及實驗技術，盡可能廣泛地涉獵相關學科知識，并不斷追蹤制藥專業的最新科研進展。這樣才能在講授有機化學時選例正確、解釋清楚，演示生動，收到良好的教學效果。

發揮現有教師的積極性特別是資深教師在教育、科研方面的骨干作用是師資隊伍建設的基礎。教師應克服長期形成的教育模式的慣性，在授課過程中，教師之間應隨時互通情況，共同商討和解決教學過程中出現的問題。同時，應有計劃地安排教師參加社會生產實踐，帶領學生參加企業的實習實訓，以充實和更新知識及生產實踐方面的知識體系，加強教學與社會生產實際的聯系；并鼓勵教師將科研過程和成果帶入課堂。

此外，教師本人的現代化意識是實現教育現代化的前提和關鍵。教師應密切關注科技和教育的發展動向，努力將開拓創新的改革精神與實事求是的科學態度相結合，將本人的教學、科研與終身教育相結合，使自己具備適應現代化社會需求的高效率的工作能力。這樣方可在教學過程中向學生介紹本學科不斷涌現的新知識、新技術、新方法以及本學科與相關學科間的關系變化，使學生受到現代化科學技術的熏陶。

總之，新的教育形勢要求教師在教育教學能力、知識理論水平以及實踐研究能力等方面不斷發展與提高，高校師生之間已經不再是單一的授受關系，加強教師和學生的聯系，有利于雙向學習；加強教學與社會生產實際的聯系，有利于理論盡快應用于實際；加強教學與科研的聯系則有利于學科的發展。在講授有機化學課程時，既要保證基礎的、循序漸進的有機化學知識點，又要拓寬與制藥專業后續課程相關的知識面；既要注重有機化學課程知識的系統性，又要突出有機化學課程與后續專業課程的銜接與滲透。有機化學教學與專業相結合的問題是個大問題，還有待于繼續深入研究和探討。

[1] 李炳奇,廉宜君,馬彥梅.廣東化工,2007,34(1):95

[2] 王靜,王華麗,臧恒昌.食品與藥品,2010,12(9):354

[3] 李柱來,魏毅.福建醫科大學學報(社會科學版),2003,4(2):10