兩種生物制劑聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的療效

錢定軍

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節病變為主要臨床表現的全身性自身免疫性疾病，其發病機制尚未闡明［1］。甲氨蝶呤(MTX)是公認治療RA的有效藥物，以其為基礎的聯合治療方案被廣泛應用，本研究就目前臨床新藥益賽普(ETA)、英夫利西單抗聯合MTX的臨床療效進行比較分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取門診收治的62例患者，其中男26例，女36例，病程0.5～11年。納入標準:符合美國風濕病協會(ACR)1987年RA診斷標準。排除標準:合并有其他風濕性疾病的患者。

1.2 治療方法 A組22例，給予MTX和ETA聯合治療，口服 MTX 7.5～15 mg/次，1次/周;ETA為皮下注射25 mg/次，2次/周，療程為1年。B組21例，給予MTX和英夫利西單抗聯合治療，MTX用法同A組，英夫利西單抗劑量3 mg/kg，第0、2、6周靜脈滴注，其后每8周給藥1次，連續治療1年。C組19例為對照組，采用MTX常規治療，劑量為7.5～15 mg/次，療程為3個月。上述各治療組為緩解疼痛癥狀，適量使用潑尼松，劑量小于10 mg/d，并于治療前1個月、治療后每個月復查血常規、尿常規、肝腎功檢查，觀察患者臨床癥狀，檢測類風濕因子CRP表達情況以及患者不良反應發生情況。

1.3 觀察指標 治療前及治療后12周記錄關節壓痛數(TJC)、關節腫脹數(SJC)、晨僵時間，檢測紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)，同時觀察藥物不良反應。若白細胞計數小于4×109/L，減少MTX的劑量，若白細胞計數持續小于4×109/L，停用MTX。

1.4 療效判定標準 緩解:晨僵＜15 min，無乏力、關節腫脹和關節疼痛，活動時無關節觸痛或疼痛，無關節或腱鞘軟組織腫脹;顯效:有晨僵，關節疼痛及壓痛癥狀緩解明顯，血沉較治療前降低超過50%;有效:關節腫脹、壓痛等癥狀及實驗室檢查指標改善;無效:臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標未顯著改善，或因不良反應較嚴重而停止服藥。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料以表示，計數資料間比較用卡方檢驗，三組計量資料比較用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 三組患者性別、年齡和病程差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 三組治療前后臨床指標 治療3個月后，三組臨床指標見表1。治療后，各臨床指標與治療前比較，差異均有統計學意義(P＜0.01)。晨僵、ESR:A、B組的差異無統計學意義(P＞0.05);A、B組分別與C組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療前，三組 TJC、SJC、晨僵時間、ESR、CRP和RF等差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后，三組C反應蛋白、類風濕因子、SJC差異有統計學意義(P＜0.05)，其中A組最低;三組TJC比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 臨床療效 三組的平均癥狀緩解時間見表2。由表2可見，A、B組癥狀緩解時間差異無統計學意義(P＞0.05)，A、B組分別與C組比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療3個月后，三組臨床療效比較見表2。A、B組總有效率分別為90.9%、90.5%，兩組比較，差異無統計學意義(P＞0.05);兩組總有效率分別與C組(84.2%)比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4 不良反應發生 三組患者在治療過程中均未出現較嚴重的毒副反應，A組出現2例局部皮疹，未影響治療進程;B組出現1例皮疹、皮膚瘙癢、嘴唇麻木，另有1例出現心悸，經過抗敏治療和降低靜脈滴注速度，癥狀逐漸消失;對照組出現白細胞下降1例，減少MTX后癥狀逐漸緩解。

表1 三組治療前后臨床指標比較()

表1 三組治療前后臨床指標比較()

注:與C組比較，* P＜0.05;與B組比較，#P＜0.05

SJC TJC治療后 A組 18.6±7.8* 30.7±5.7* 2.2±0.3# 42.3±15.5# 3.0±0.8#組別 晨僵(min) ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(IU/mL)3.1±0.6 B組 19.4±8.7* 32.1±5.2* 2.6±0.4* 69.7±26.0* 3.7±1.2* 3.1±0.7 C組 31.2±9.3 44.7±7.8 3.1±0.4 80.3±26.6 5.2±1.1 3.2±0.4治療前 A組 127±11.5 84.7±9.4 4.6±1.3 211±78.5 11.7±2.2 13.2±1.5 B組 128±10.6 86.9±8.2 4.4±1.7 217±76.9 12.6±2.2 12.8±1.1 C組 129±9.3 85.3±9.1 4.3±1.8 218±77.4 13.9±1.8 13.3±1.4

表2 三組臨床療效比較

3 討論

RA是一種發病機制不明、治療效果不佳、致殘率很高的自身免疫性疾病。截至2009年，我國RA患病人數已超過400萬人，以女性為主［2］。雖然藥物治療方法繁多，但無法徹底治愈。MTX是目前國際公認的治療RA的一線藥物，但由于其較常見的肝毒性、骨髓抑制作用以及累積毒性，極大程度上限制了其長期使用。有研究顯示，MTX與來氟米特(LEF)聯合治療踝足部類RA患者的療效顯著［3］，但有30%～64%的患者會因嚴重不良反應而停止服藥［4］。因此，不同作用機制、具有協同作用的多種藥物聯合應用成為了近10年來風濕病學的主要課題之一。目前，常采用的治療方案是以MTX為核心的藥物聯合治療方法［5］，輔以小劑量糖皮質激素緩解活動期RA患者癥狀。ETA是TNF-α受體阻滯劑，多用于傳統方法治療無效的中重度活動性RA，可抑制 RA造成的關節破壞［6］。ETA與MTX聯合應用起效時間較快，一般在2～4周即可改善患者壓痛和關節腫脹癥狀，減少治療時間，與本研究結果相一致。有研究表明，英夫利西單抗與MTX聯合應用能快速有效緩解RA疾病活動，提高RA患者的關節功能狀態，防止骨質破壞和減緩影像學進展，還能使早期RA患者在停止治療后仍然能夠維持緩解［7］。但由于其療程較長，費用較高，一般多用于已進展至難治性重癥的患者，聯合應用英夫利西單抗與MTX可在短時間內改善重癥RA患者的臨床指標。

綜上所述，ETA、英夫利西單抗分別聯合MTX治療RA均有較好的療效，在臨床工作中應根據具體特點合理使用。

［1］趙鵬，蔡輝.類風濕性關節炎心臟損害的研究進展［J］.微循環學雜志，2011，21(3):71-74.

［2］岑筱敏，李敏，楊閔，等.甲氨蝶呤聯合依那西普或來氟米特誘導緩解重度類風濕關節炎的療效比較［J］.華西醫學，2009，24(8):2063-2066.

［3］劉運華，柳林偉，黃浩，等.甲氨蝶呤加來氟米特聯合治療踝足部類風濕性關節炎療效分析［J］.中國實用醫刊，2011，38(15):89-90.

［4］于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在國人類風濕關節炎治療中不良反應的調查及分析［J］.中華風濕病學雜志，2010，14(8):550-553.

［5］張育，何斌，李國青，等.沙利度胺聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的療效觀察［J］.中國醫藥，2007，2(11):641-642.

［6］艾脈興，馬麗，趙孟君，等.依那西普治療活動性類風濕關節炎的安全性和有效性［J］.中國新藥雜志，2007，16(15):1208-1211.

［7］黃烽，鄧小虎，張江林，等.英利昔單抗聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的隨機雙盲臨床研究［J］.中華風濕病學雜志，2006，10(9):522-526.