血微量元素與肝硬化患者撲翼樣震顫的關系研究

張麗航，毛峻嶺，任海峰，王善娟，張 慧，萬 堅，劉艷麗，王一飛，林永輝

上海交通大學仁濟醫院嘉定分院消化內科，上海 201800

我國是乙肝和肝硬化高發國家，肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化的一種嚴重并發癥，其病理生理機制還不是很清楚。撲翼樣震顫是HE的一種常見和重要的臨床表現。最近有研究提示血微量元素改變可能是HE的病因之一，微量元素的紊亂可能和撲翼樣震顫相關，我們對這個問題進行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2008年6月－2010年10月在嘉定區中心醫院消化內科住院的肝硬化患者及非肝硬化住院患者。肝硬化診斷標準:組織學或者以下至少2項:①影像學表現(B超或者CT);②內鏡下有靜脈曲張;③腹水;④INR延長(排除其他原因)。排除標準:①中樞神經系統疾病;② 有嚴重肝硬化失代償并發癥(大出血、肝腎綜合征、細菌感染);③肝癌。

1.2 研究方法 收集患者及對照組入院第1天一般資料、病因、肝硬化發病年限、觀察神志、體檢有無撲翼樣震顫、進行數字連接試驗(number connection test，NCT)，第2天晨空腹抽血檢測患者血7種微量元素:包括血銅(Cu)、鋅(Zn)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、鐵(Fe)、鉛(Pb)、鎘(Ge)、電解質、肝腎功能、血糖、血常規、凝血試驗、AFP、血氨、乙肝兩對半，住院期間檢測腹部B超或上腹部CT、胃鏡檢查。撲翼樣震顫檢查方法:囑患者兩臂平伸，肘關節固定，手掌向背側伸展，手指分開，可見患者手向外側偏斜，掌指關節、腕關節，甚至肘與肩關節的急促而不規則的撲翼樣抖動。根據體檢將肝硬化患者分為有撲翼樣震顫組和無撲翼樣震顫組。根據收集資料對患者進行Child-Pugh評分。肝硬化患者分為3組:① 無肝性腦病組;② 輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)組:輕微肝性腦病的診斷:NCT≥2SD正常對照平均值;③有明顯肝性腦病癥狀組:有意識障礙、行為異常、胡言亂語的患者。

1.3 統計學方法 應用統計軟件SPSS 13.0，所有數據應用，數值變量應用t檢驗，相關分析應用Pearson’s相關系統分析，率的比較應用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝硬化組與對照組一般情況比較 非肝硬化患者作為對照組共30例，男12例，女18例，平均年齡(61±14)歲;肝硬化組60例，男34例，女26例，平均年齡(64±12)歲。病因中病毒性肝炎21例，血吸蟲性22例，酒精性7例，其他10例。肝硬化組患者與對照組比較，血鈉、白細胞降低(P ＜0.05)，血 ALT、AST升高，ALB 降低，PT 延長，PTA 下降，Hb、Plt下降，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.01)，而 BMI、血鉀、TB差異無統計學意義(P＞0.05，見表1)。

2.2 有無撲翼樣震顫兩組基本情況比較 無撲翼樣震顫組28例，平均年齡(66±13)歲，有撲翼樣震顫組32例，平均年齡(62±12)歲。有撲翼樣震顫組與無撲翼樣震顫組比較，BMI、血鈉、血鉀、ALT、TB、AST、ALB、PTA、Hb、Plt、WBC 意義均無統計學意義(P ＞0.05)，PT延長，Child-Pugh評分較高，兩組間差異有統計學意義(P＜0.05)，兩組間有較好一致性(見表2)。

表1 肝硬化與對照組一般情況比較Tab 1 Comparison of general information between liver cirrhosis patients and controls

表2 有無撲翼樣震顫兩組間一般指標比較Tab 2 The comparison of general information between groups with and without flapping tremors

2.3 肝硬化組與對照組血微量元素比較 肝硬化組血鋅(P ＜0.05)、血鎂、血鐵(P ＜0.01)較對照組低，且兩組間差異有統計學意義，而血銅、鈣、鉛、鎘差異均無統計學意義(P＞0.05，見表3)。

2.4 肝性腦病各組血微量元素比較 無肝性腦病組33例，輕微肝性腦病組15例，顯性肝性腦病組12例，各組間血銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛、鎘差異均無統計學意義(P ＞0.05，見表4)。

2.5 有無撲翼樣震顫兩組間微量元素比較 肝硬化組有撲翼樣震顫組比無撲翼樣震顫組易發生血鋅、血鎂、血鐵降低，且差異有統計學意義(P＜0.01)，血銅、鈣、鉛、鎘兩組間差異無統計學意義(P＞0.05，見表5)。

2.6 血微量元素與撲翼樣震顫的相關性分析 血鋅、血鎂、血鐵與撲翼樣震顫存在相關性(P＜0.01)，而血銅、鈣、鉛、鎘與撲翼樣震顫無相關性(P＞0.05，見表6)。

表3 肝硬化與對照組血微量元素比較Tab 3 The comparison of serum trace elements between liver cirrhosis and controls

表4 肝性腦病各組血微量元素比較Tab 4 The comparison of serum trace elements among groups with hepatic encephalopathy

表5 有無撲翼樣震顫兩組間微量元素比較Tab 5 The comparison of serum trace elements between groups with and without flapping tremors

表6 血微量元素與撲翼樣震顫的相關性分析Tab 6 Correlation between serum trace elements and flapping tremors

3 討論

肝性腦病(HE)的發病機制主要為氨中毒和假性神經遞質學說，但研究發現血氨與HE的嚴重程度并不平行［1］，HE可能存在其他發病機制。根據HE程度不同，臨床表現可從輕度智力改變到昏迷，包括MHE。MHE是指某些肝硬化患者無特殊的臨床表現，常規的精神和神經功能檢查正常，但有智力檢測和腦誘發電位的異常。撲翼樣震顫是HE的一種常見和重要的臨床表現，其可能是由于中樞神經活動受到周期性抑制而導致伸肌電活動的突然中斷所致。肝臟與大腦通過多種途徑互動，肝臟為大腦提供多種營養素并帶走對腦細胞有毒性的物質，肝功能異常會導致腦功能的紊亂，甚至導致腦損害。最近Hamed等［2］報道微量元素可能是HE的病因之一，微量元素的紊亂可能和撲翼樣震顫相關。

我們的研究發現肝硬化組血鋅、血鎂、血鐵較對照組低，且兩組間差異有統計學意義，而血銅、鈣、鉛、鎘均差異無統計學意義。肝硬化組有撲翼樣震顫的患者較無撲翼樣震顫的患者易發生血鋅、血鎂、血鐵降低，且差異有統計學意義，而血銅、鈣、鉛、鎘兩組間差異無統計學意義，血鋅、血鎂、血鐵與撲翼樣震顫存在相關性，而血銅、鈣、鉛、鎘與撲翼樣震顫無相關性。微量元素減少的原因可能有:① 攝入的減少;② 腸道吸收減少;③血中微量元素結合蛋白的減少;④ 肝微量元素儲存減少;⑤排泄增加。

Iman等［3］的研究提示肝硬化患者存在血鋅的缺乏，且與 MHE存在相關性，另外，Takuma等［4］的研究提示，補充鋅可以改善HE患者的癥狀及生活質量，但也有較早的研究［5］提示補充鋅并不能改善HE。肝硬化患者鋅的缺乏可能是HE的病因之一，其機制可能是鋅影響200多種代謝酶活性，這些酶在組織呼吸、機體代謝及抗氧化中占重要地位。有研究［6］提示肝硬化患者常存在鋅的缺乏和血漿銅的升高，鋅在金屬酶活性中起重要作用，而銅在一些重要酶的催化活性中是必要的，腦銅/鋅平衡的異常和腦功能的異常可能是相關的。

我們的研究提示肝硬化患者存在血鎂下降，而且與撲翼樣震顫相關。鎂離子對神經系統和心肌作用十分重要，對中樞神經系統和神經肌肉接頭，鎂離子能起到鎮靜和抑制作用。血鎂的缺乏可能是HE患者產生撲翼樣震顫的原因之一。但既往有研究［7］提示鎂在肝硬化患者與正常對照組并無區別。所以，鎂與HE的關系及發病機制還有待進一步的研究。

鐵在氧化還原代謝中作為電子轉移酶的輔因子，同時起攜氧作用。肝硬化患者鐵的缺乏是錳誘導神經毒性的一個輔因素。肝硬化患者鐵的缺乏是錳誘導神經毒性的一個輔因素［8］。

而我們的研究中，血鈣、鉛、鎘在肝硬化和對照組之間沒有統計學差異，而且與撲翼樣震顫不存在相關。既往尚無這3種微量元素的研究，其在HE中的作用尚不明確，有待進一步的研究。無HE組、MHE及顯性HE各組間血銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛、鎘均差異無統計學意義，這可能說明血鋅、血鎂、血鐵降低與HE相關，但與疾病嚴重程度不平行，這也有待進一步研究。

我們研究了血銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛、鎘這7種微量元素與HE及撲翼樣震顫的關系，發現HE患者存在血鋅、鎂、鐵的缺乏，而銅、鈣、鉛、鎘差異無統計學意義。這些微量元素在HE中的發病機理還不是很清楚，而且，HE患者存在鋅、鎂、鐵的缺乏，如果加以補充，能否改善其癥狀，還有待進一步研究。

［1］Shawcross DL，Shabbir SS，Taylor NJ，et al.Ammonia and the neutrophil in the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis［J］.Hepatology，2010，51(3):1062-1069.

［2］Hamed SA，Hamed EA，Farghaly MH，et al.Trace elements and flapping tremors in patients with liver cirrhosis.Is there a relationship?［J］.Saudi Med J，2008，29(3):345-351.

［3］Iman R，Wahid D，Salwa M，et al.Serum zinc level as a predictor of subclinical hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis［J］.Arab J Gastroenterol，2008，9(4):101-105.

［4］Takuma Y，Nouso K，Makino Y，et al.Clinical trial:oral zinc in hepatic encephalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，32(9):1080-1090.

［5］Bresci G，Parisi G，Banti S.Management of hepatic encephalopathy with oral zinc supplementation:a long-term treatment［J］.Eur J Med，1993，2(7):414-416.

［6］Shaposhnikova NA.Role of zinc deficiency in development of hepatic encephalopathy in patients with liver cyrrosis［J］.Eksp Klin Gastroenterol，2007，(3):108-112.

［7］Rahelic'D，Kujundzic'M，Romic'Z，et al.Serum concentration of zinc，copper，manganese and magnesium in patients with liver cirrhosis［J］.Coll Antropol，2006，30(3):523-528.

［8］Herrero Hernandez E，Valentini MC，Discalzi G.T1-weighted hyperintensity in basal ganglia at brain magnetic resonance imaging:are different pathologies sharing a common mechanism?［J］.Neurotoxicology，2002，23(6):669-674.