(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成及表征

阮久勇，曲敏杰，姜殿平，李成斌，徐東超，郭 靜

（1大連工業大學紡織與材料工程學院，遼寧 大連 116034；2大連奇凱醫藥科技有限公司，遼寧 大連 116000）

研究開發

(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成及表征

阮久勇1，曲敏杰1，姜殿平2，李成斌2，徐東超1，郭 靜1

（1大連工業大學紡織與材料工程學院，遼寧 大連 116034；2大連奇凱醫藥科技有限公司，遼寧 大連 116000）

以硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料，經過縮合、水解-酯化得到3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的消旋體，經化學拆分得到(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。綜合考察了縮合、水解-酯化、拆分過程中影響反應的因素，結果表明：硫代乙酸與甲基丙烯酸摩爾比為1.4∶1，反應時間為2 h、反應溫度為93 ℃條件下，可以得到收率為95.6%的3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（縮合物A）；控制釜溫不超過20 ℃，將縮合物A加入11.8%的氫氧化鈉水溶液中進行水解，水解完成后將下層鈉鹽投回釜內，然后在低溫下滴加苯甲酰氯，反應進行2 h后將釜液調至酸性，產品逐漸析出，計算得水解-酯化總收率為96.7%；利用拆分劑D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺對產品拆分，拆分收率為36.0%，綜合以上三步總收率可達33.3%。其結構經核磁、質譜、紅外分析確認且由X射線衍射分析結晶度非常高。

(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸；硫代乙酸；甲基丙烯酸；合成；拆分

高血壓病是最常見的心血管病，是全球范圍內的重大公共衛生問題。全世界高血壓病患者大約有10億人[1]。抗高血壓藥佐芬普利鈣（zofeno prilcalciuln）為首個含巰基第三代長強效血管緊張素轉化酶抑制劑，在體內轉化為活性效應物佐芬普利拉（zofenoprilat）發揮降壓作用，主要用于輕至中度原發性高血壓的治療和急性心肌梗死24 h內有或無癥狀、血流動力學穩定并未接受溶栓治療的患者[2-4]。而(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸是合成該種降壓藥的重要原料，市場前景十分廣闊。因此，優化反應條件，降低生產成本，對于中間體(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的合成在理論和工業化中有很重要的意義。目前主要是通過硫代苯甲酸與甲基丙烯酸反應制得 3-苯甲酰巰-2-甲基丙酸，用 2-氨基正丁醇拆分得到產品[5-6]。該方法雖然生產周期短但是原料硫代苯甲酸不易制得，而且2-氨基正丁醇不易回收，從而增加了生產成本。本文作者從工業化角度考慮以價格低廉且易得的硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料，經過縮合、水解-酯化、拆分得到成本較低的(S)-3-(苯甲酰巰基)-2-甲基丙酸，該反應操作方便，條件易于控制，溶劑、拆分劑（D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺）易于回收且對環境無污染，而且便于工業化生產。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

甲苯、鹽酸、氫氧化鈉，分析純，天津凱信化學工業有限公司；硫代乙酸、甲基丙烯酸、苯甲酰氯，分析純，天津光復科技發展有限公司；異丙醇，分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司；環己烷，分析純，天津天河化學試劑廠；D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺，分析純，常州市越興化工有限公司。

氣相色譜/質譜聯用儀，6890/5975C，美國安捷倫公司；Agilent1100高效液相色譜系統，美國安捷倫公司；Spectrum One-B傅里葉變換紅外光譜儀，美國鉑金埃爾默公司；D/max-3B型X射線衍射儀，日本理學株式會社；精密增力電動攪拌器，JJ-1，江蘇金壇市江南儀器廠；數顯智能油鍋，ZKYY，鞏義市予華儀器有限責任公司；AC-80核磁共振儀，瑞士Bruker公司；熔點測定儀，Reichart，Austria 公司；AA-10R 型自動旋光儀，英國Optical Activity公司。

1.2 反應原理

反應經過縮合、水解-酯化、拆分步驟，方程式依次如式（1）～式（4）。

1.3 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備

（1）向500 m L四口瓶中加入甲苯150 g，硫代乙酸106 g，甲基丙烯酸86 g，n(硫代乙酸)∶n(甲基丙烯酸)=1.4∶1，投料過程中進行氮氣保護。

（2）將反應釜緩慢升溫至60 ℃，反應開始自然放熱，若放熱達不到 90～95 ℃，可給反應釜緩慢升溫至90～95 ℃進行保溫3 h。

（3）取樣氣相檢測原料甲基丙烯酸小于0.2%即可停止反應。

（4）減壓（真空度－0.09 MPa）蒸餾，蒸出甲苯和剩余的硫代乙酸，釜溫逐漸升溫至 100～105℃，至不流液為止，取釜液氣相監測含量大于98%為合格，否則繼續蒸餾；蒸餾后釜液158 g。

（5）將釜液降溫至40～50 ℃，加入甲苯79 g，充分攪拌0.5 h，取樣氣相檢測含量為99.4%，計算本步反應收率為95.6%。

1.4 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備

（1）向 2000 m L四口瓶中加入配制好的10.79%的氫氧化鈉溶液1010 g，其中n(氫氧化鈉)∶n(3-乙酰巰基-2-甲基丙酸)=3∶1，使用低溫浴槽將釜溫降至0 ℃。

（2）在保持釜溫不超過20 ℃情況下，緩慢加入縮合物甲苯溶液237 g，加料后反應釜在10～20℃保溫1 h。

（3）取樣做氣相檢測（酸化至pH=1后甲苯萃取），原料含量小于0.2%停止反應。

（4）降溫至－5 ℃，向釜內滴加苯甲酰氯127 g，n（苯甲酰氯）∶n（3-乙酰巰基2-甲基丙酸）=1∶1，加料時間控制在2 h左右，然后在該溫度下保溫攪拌2 h，中控取樣液相原料小于0.2%停止反應。

（5）該溫度下滴加 30%以上的濃鹽酸進行中和，至釜液pH=3～4，共用鹽酸180 g，產品逐漸結晶析出。

（6）過濾，得到濕產品278 g，測液相面積歸一化含量99.2%，計算收率為96.7%。

1.5 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備

（1）向500 m L四口瓶中加入異丙醇314 g，3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸 129 g，D-(+)-N-芐基-α-苯乙胺 80 g。

（2）給反應釜緩慢升溫至 45 ℃，保溫反應0.5 h，降溫至20 ℃，保溫結晶3 h。

（3）減壓過濾，濾餅用16 g異丙醇進行淋洗。

（4）將濾餅投入1 L四口瓶中，加入9.1%的碳酸鈉水溶液330 g，甲苯150 g，室溫下劇烈攪拌3 h，將胺鹽充分解離為鈉鹽。

（5）靜止分層0.5 h，水層用甲苯萃取兩次，每次用甲苯50 g，水層373 g投入500 m L四口瓶，在－5 ℃滴加鹽酸進行中和，至pH值=3停止滴加，產品從水中結晶析出。

（6）減壓過濾，濾餅投入釜中，加入環己烷，升溫至 50～60 ℃，攪拌溶解，加入活性炭，脫色0.5 h，熱過濾，濾液分出下面少量水層，降溫至10～15 ℃，結晶1 h，離心，取樣測液相面積歸一化，主含量＞99%，單一雜質＜0.2%。

（7）取50 g濕品40～50 ℃減壓干燥，至失重＜0.5%，取樣液相檢測主含量＞99%，單一雜質＜0.2%，

（8）產品按照上述方法干燥合格后，取樣測全項指標，干重29.2 g，拆分收率36.0%。

2 分析測試

(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸熔點67～69 ℃，文獻值熔點67.6～68.7 ℃[7]；比旋度－44.6°，文獻值[α]D=－45.1°[7]，

采用氣相-質譜聯用儀測定了(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的純度和離子的準確質量（分析柱 30 m×0.32 mm×0.25 μm；氣化溫度260 ℃；檢測室溫度300 ℃；起始溫度50 ℃，6 ℃/min，程序升溫到250 ℃；流速6×10－4L/m in，固定相為聚硅氧烷；質譜70 eV），計算方法采用面積歸一法定量，未考慮校正因子。(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸純度為99.2%，保留時間13.594 m in。 MS：224（M+），105，77，51，27。根據碎片相對分子質量可以推測該物質可能為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

從圖1可以看出，1處δ為1.19是甲基基團上的H，2位移是2.73處氫原子出峰，3處位移為亞甲基氫原子位移，4、5、6處峰位移分別能與苯環上氫原子位移相對應。由于O原子是吸電子基團，羥基中H原子幾乎沒有出峰，H的吸收峰面積積分比由1到6依次為3∶1∶2∶2∶1∶2，與理論值正好相符。由此可推測該物質可能為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

圖1 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的1H NMR譜圖

圖2 (S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的紅外譜圖

由3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的紅外光譜圖（圖2）可以看出，2561.27 cm－1附近為巰基的振動峰；1687.59 cm－1的強峰為苯環的基頻；1787.41 cm－1為羰基的振動峰，與苯環的震動峰略有重疊；2974.78 cm－1處較寬的峰為苯環上的H、甲基上H、亞甲基上H和羰基上的H的伸縮振動峰；C—H的彎曲振動則出現在 1423.56 cm－1附近 和 1292.19 cm－1附近，因為處于CH2—和CH3—中的C—H鍵振動能級差別不大，其吸收峰相互重疊，形成混合峰譜帶，不易區分開。由紅外光譜可以分析出經過加成、水解-酯化步驟，最終的到得產品化學式中確實具有羰基、巰基、苯環、甲基等結構。以上分析表明產物譜圖中有(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的特征峰，結合核磁測試、質譜測試可知所得白色晶體即為(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。

為了研究產品的結晶性，使用X射線衍射對產品進行分析，儀器型號D/max-3B型。實驗時的管壓為35.0 kV，管流為30.0 mA，SS狹縫為1°，DS狹縫為1°，RS狹縫為0.3 mm，掃描速度為6°/m in。實驗峰值大于 3500，經查閱相關數據，在 1000～2000之間結晶性已經很好，由此可知該物質結晶性非常好。

3 結果與討論

在(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的制備過程中，主要考察了反應溫度對縮合、酯化反應產物質量及收率的影響；苯甲酰氯滴加量對酯化產物收率的影響以劑拆分及用量對拆分收率的影響。

3.1 反應溫度對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表1是在反應時間為2 h、硫代乙酸與甲基丙烯酸投料摩爾比為1.4∶1時，考察了不同反應溫度對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸質量及收率的影響。

從表1可知，隨著反應溫度的升高，產品質量及收率升高后降低。實驗表明，當溫度較低時，硫代乙酸與甲基丙烯酸反應不完全，溫度過高時會導致反應物自聚及其它副反應產生雜質。當反應溫度為 90～95 ℃時反應恰到好處產品質量為 99.5%，收率為93.7%。

3.2 反應溫度對 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表2是在相同的反應時間下，考察了不同的酯化溫度對 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸質量及收率的影響。

表1 不同的反應溫度對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的影響

表2 不同的反應溫度對3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸質量及收率的影響

從表2數據可知，當溫度控制在－5～0 ℃時，產品收率為最佳，含量最高；反應溫度過低則反應速率慢，不利于酯化反應進行；反應溫度高時，則有副反應的發生，加劇了苯甲酰氯水解，形成比較多的副產物苯甲酸，苯甲酸不易溶于水易溶于有機溶劑，產品析出后很難將其分離，嚴重影響產品質量。

3.3 苯甲酰氯用量對 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響

在反應溫度為－5～0 ℃、反應時間2 h時，考察了不同苯甲酰氯用量對 3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響。如表3。

從表3的數據可知，隨著苯甲酰氯與縮合物A的摩爾比增大，3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸的含量逐漸減小，這是因為苯甲酰氯用量增加其水解反應產生的苯甲酸含量增加，在酸化過程中隨著產品一起析出，導致產品含量降低，故在酯化反應過程一定嚴加控制苯甲酰氯用量，從而提高產品含量。

3.4 拆分劑溶劑用量對(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表4主要考察在拆分劑用量一定的條件下拆分劑溶劑用量的大小對拆分收率的影響。

由表4可知，當溶劑量為2.62 mol時收率最高。實驗表明：當溶劑量增加時拆分形成的胺鹽在溶劑中的溶解度增加析出量較少，當溶劑量過少時會影響產品與拆分劑形成胺鹽導致產品含量下降收率降低。

表3 苯甲酰氯用量對3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量的影響

表4 拆分劑溶劑用量對(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸含量及收率的影響

4 結 論

以硫代乙酸和甲基丙烯酸為原料經過縮合、水解-酯化、拆分反應可得到(S)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸。縮合反應，硫代乙酸與甲基丙烯酸摩爾比為1.4∶1，在反應溫度為90～95 ℃、反應時間為2 h條件下得到3-乙酰巰基-2-甲基丙酸，收率為95.6%。水解-酯化反應，苯甲酰氯與縮合物A摩爾比為1∶1，在－5～0 ℃時得到3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸收率為96.7%。在拆分劑用量為2.62 mol時拆分收率為36.0%，綜上三步總反應收率為33.3%。

[1] Chobanian A V，Bakris G L，Black H R，et al. Seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evalution，and treatment of high blood pressure[R].Hypertension，2003，42（6）：1206-1252.

[2] 劉魯，王菊，仲英. 第三代長效血管緊張素轉換酶抑制劑——佐芬普利鈣[J]. 齊魯藥事，2005，24（11）：701-702.

[3] 傅毅. ACE抑制劑類降壓藥佐芬普利[J]. 世界臨床藥物，1994，24（1）：53-54.

[4] 馬文寧，周慶武，甘益敏，等. 佐芬普利鈣鹽合成方法：中國，101372472[P]. 2009-02-25.

[5] 廖建宇，劉彪，周謐，等. 佐芬普利的合成工藝研究[J]. 四川化工，2007，10（1）：6-7.

[6] Houbiers J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid and methods of preparation thereof：US，4585595[P]. 1979-09-04.

[7] Houbiers J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid：EP，0008833[P]. 1980-03-19.

Synthesis and characterization of (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid

RUAN Jiuyong1，QU M injie1，JIANG Dianpin2，LI Chengbin2，XU Dongchao1，GUO Jing1
（1School of Textile and Material Engineering，Dalian Polytechnic University，Dalian 116034，Liaoning，China；2Dalian Qi-Chem Pharmaceutical Technology Company Lim ited，Dalian 116000，Liaoning，China）

3-benzoylthio-2-methylpropionic acid racemate was synthesized by condensation and hydrolysis-esterification reaction of thioacetic acid w ith methacrylic acid，then (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid was obtained by chemical resolution. The influencing factors in each step were taken into account. The results showed that 3-acetyl-mercapto-2-methyl-propionic acid（condensate A）was obtained w ith the yield of 95.6% when the molar ratio of thioacetic acid to methacrylic acid was 1.4∶1，reaction time was 2h and reaction temperature was 93 ℃. Condensate A was added into 11.8% sodium hydroxide aqueous solution to make it hydrolysis w ith kettle temperature below 20 ℃，then sodium salt was put into the kettle，and the same mole benzoyl chloride was dropped as condensate A into the kettle under low temperature. Two hours later，the product was obtained by acidifying the reaction m ixture w ith hydrochloric acid，the yield of product in hydrolysis-esterification reaction was 96.7%. D-(+)-N-benzyl-α-phenylethylam ine was used as the resolving agent to split the product，the yield in this step was 36%. Taking all the procedures above into consideration，the yield of final product was 33.3%. The product was characterized w ith MS，1H NMR and FT-IR analysis，and proved to be w ith high crystallinity by X ray diffraction.

(S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid；thioacetic acid；methacrylic acid；synthesis；resolution

TQ 460.3

A

1000–6613（2012）05–1130–05

2012-01-10；修改稿日期：2012-01-17。

阮久勇（1985—），男，碩士研究生。E-mail haoxinqing418@ 163.com。聯系人：曲敏杰，教授，主要從事高分子材料改性、有機中間體合成研究。E-mail m injiequ2005@126.com。