藥品GMP檢查指南規范性研究

北京市藥品監督管理局藥品認證管理中心

北京大學醫藥管理國際研究中心

屈浩鵬 俞堅靜 張鳳梅 張娟 李衛華

張如坤 宋然然 江濱 楊松

（接7月下）

導致GMP指南時效性不足的主要原因是我國GMP相關指南還沒有實現動態管理，沒有從長效機制的角度來保障指南的時效性。這種情況的存在導致GMP檢查指南無法完全適應企業生產條件的變化，也無法與國家整體的政策變化保持一致，即不能夠根據外界環境和內部環境的變化而實現動態調整，從而出現指南和實際情況嚴重脫節的現象。近十年來，我國的藥品生產企業的數量、產業規模和藥品生產的類型均發生了巨大的變化，藥品GMP檢查指南必須要適應這種變化、做出有效的調整，而這種有效的調整的核心就是實現對檢查指南的動態管理，從這一點來看，目前，國內還屬于空白。

(二)已有GMP檢查指南缺乏可操作性

從已有的GMP檢查指南來看，在可操作性上存在欠缺。以2003版的檢查指南為例，指南中針對部分檢查條款的解讀過于概括，缺乏現實的指導意義，檢查員在實際的檢查過程中無法把握檢查核心，導致指南的參考指導意義不足。而對于有的條款的解讀又太過于僵化、教條化，比如指南對于某個檢查條款制定了非常詳細的標準，從而導致GMP檢查員只能簡單地按照條目進行一一核對，表面上是使得指南具有了可操作性，但實際上是忽視了GMP檢查中檢查員的獨立評估的重要性，所以從這個角度來說，我國的GMP檢查指南存在著可操作性上的缺陷。

(三)其他GMP指南缺乏檢查指導意義

除了2003版的GMP檢查指南，我國還存在其他版本的GMP指南，如針對2010年版GMP，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心會同北京大學藥物信息與工程研究中心組織編寫的《藥品GMP指南》。該GMP指南結合2010版GMP，參考了許多國外的藥品監管部門、國際組織、行業協會、藥品生產企業的指導原則，內容非常全面，但其主要針對群體還是藥品生產企業。這類指南從本質上來講是屬于“實施指南”，用于指導企業如何合理的構建自己的GMP體系，而不是“檢查指南”。對于藥品監管部門的GMP檢查員，他們并不參與企業的具體GMP體系建設，而是對企業是否符合GMP要求進行檢查評估，所以這類指南對GMP檢查員來說缺乏檢查指導意義。而對于藥品生產企業來說，這類指南也只具有參考意義，因為不結合具體的GMP檢查指南，企業對于GMP檢查的認證缺乏系統科學的認識。而現實的情況來看，企業需要重新認證，時間很緊迫，特別是血液制品、疫苗等高風險產品，需要專業指導；而從調研的情況來看，企業不能消化、理解新GMP，需要GMP檢查員引導和指導，以提高認識，這個過程中GMP檢查員和藥品生產企業都需要GMP檢查指南的幫助。

三、國外藥品GMP檢查指南的概況

對于本部分主要考察美國、歐盟和WHO的GMP檢查指南的情況。這些國家或組織的GMP指南體系比較完善，尤其是美國的GMP制度被很多專家學者認為是GMP發展的趨勢，所以對其GMP檢查指南進行分析，對我們建立GMP檢查指南有重要的指導意義。

(一)美國藥品GMP指南

作為藥品GMP的鼻祖，美國1963年就誕生了世界上第一部藥品GMP，隨后其思想被WHO采納推廣。到現在，美國的GMP制度已經實施快50年，其GMP體系已相當成熟。

圖5 FDA CGMP相關指南出臺數量

美國的GMP全稱是動態GMP，即CGMP（Current Good Manufacturing Practice），美國的GMP特意在前面加了一個“C”，即“Current”，意指FDA的標準在不斷地提高[12]。美國GMP的法律淵源歸屬于《美國聯邦法典》（CFR）第21項下（簡稱為21CFR）的210和211部分，是藥品生產所要遵循的最低現行標準（The Minimum Current）。美國的GMP屬聯邦法規，其修訂需經過較復雜的法律程序。為了更好地體現法規的要求，使其條款相對穩定而不必隨著工藝技術的進步而頻繁修改，GMP的主條款中不列入過細的操作要求和技術性內容，也不列入GMP法規配套文件和具體執行標準[13]。我們看到，美國的GMP修訂卻非常及時，這取決于其良好的調整修訂體系。美國的GMP的修訂包括三個方面，首先是GMP原則條款的修訂，其次是不斷補充GMP中有關分類產品的附錄，最多的是不斷對有關GMP實施的指南性文件進行修改和增補，使得整個的GMP體系變得豐富和充滿活力。截止到2012年4月9日，有關GMP的指南數目有40項之多（包括草稿）（參見圖5）。我們從圖5可以看到美國CGMP從1981年開始出臺到2012年中，有30年都出臺了指南，其中2008年和2012年更是出臺了5份CGMP相關指南[14]。指南的不斷更新和推出是保證美國FDA的CGMP能夠在世界GMP領域保持領先的關鍵。并且這種大量指南的推出，能夠幫助被監管人和公眾以及其他部門理解FDA的政策和觀念，在被人了解認識的過程中，FDA就能夠更為有效地提高自己的項目推動能力[15]。

(二)歐盟的GMP指南

圖6 歐盟GMP發展歷程[ 16-17 ]

歐盟與美國不同，集中與分權是歐盟實施藥品GMP的基本特征。所謂“集中”是指令、方針。包括注冊要求及藥品GMP由歐洲委員會確定；“分權”，即現場檢查工作由各國的藥品管理部門負責實施。歐盟的藥事法規分三個層次文件。第一層次文件是由歐盟委員會發布的指令（Directive）和法規（Regulation）。成員國必須以它為標準，轉化為本國的法規后執行。2003／94／EC《人用藥品和臨床試驗用藥GMP的指導方針和原則》就是歐盟委員會發布的GMP法規文件。第二層次文件是由歐盟委員會根據GMP指導方針和原則（94／EC）發布的GMP指南，以指導成員國對GMP指導方針和原則的理解和執行。第三層次文件是由歐洲藥品管理局發布的技術性指南，對有些法規文件的條款作技術性解釋。

歐盟作為一個獨立的主體存在的時間不到20年，但是其GMP問題上的合作卻是從1970年10月，歐洲自由貿易區（EFTA）在“關于藥品生產的現場檢查的互認協定”主題下成立了藥品檢查條約組織（PIC）開始的（參見圖6）。需要特別說明的是這里所說的指南，和我們在前文提到的指南不同，因為在歐洲GMP的基本原則是屬于法律性質的，其GMP指南實際指的是中國說的GMP本身，而其附錄等同于中國所說的指南。

目前的歐盟根據94/EC指令制訂了歐盟GMP主體文件以及19個GMP附件，均屬強制執行。19個附件中有11個附件是不同類型藥品的規范文件和8個通用性的規范性操作，分別是無菌藥品制造、人用生物藥品制造、放射性藥品制造、除免疫外獸藥制造、獸用免疫藥制造、醫用氣體制造、草本植物藥品制造、起始物料與包裝材料取樣、液體乳膏及軟膏制造、壓力定量與氣霧吸收劑制造、計算機化系統、電離輻照在藥品制造中的應用、研究用藥品制造、源于人血或血漿藥品制造、確認與驗證、質量授權人認證與放行、參數放行、對照樣品與留樣、質量風險管理。

從歐盟的GMP指南和附錄我們可以看到，基本思路和美國很相似，即在大框架下進行適當的調整，同時，歐盟的實際情況和中國非常相似，都是采取集中分權的方式。除此之外，在具體的指南上，中國的GMP和歐盟的也非常相似，所以歐盟的GMP體系具有很高的借鑒意義。

(三)WHO的GMP

WHO于1969年第22屆世界衛生大會（WHA）上提議將《世界衛生組織國際貿易藥品質量認證辦法》列入大會決議，并建議各成員國實施藥品GMP。1975年，藥品GMP經修訂后錄入大會決議。WHO的GMP及其他相關文件對各國只是建議和幫助，只有當某國政府通過法律程序采納后，才能成為所在國的規范并獲得法定的地位。WHO的GMP是藥品GMP標準國際化的體現。許多發展中國家注意到了這一國際化趨勢，也注意到國際化帶來的直接結果是文件和體系的相似性、通用性，因此，常常直接接受和采用WHO的GMP而無需再花費時間和精力另行制訂本國的藥品GMP。

圖7 國家局新版GMP實施工作部署

WHO的GMP的現行文本為2003年修訂，由基本要求、特殊藥品的GMP、GMP檢查和補充指南等四大部分組成。WHO以歐美藥品市場許可證批準前檢查的指南為藍本，制訂了批準前檢查指南（Guidelines on Pre-approval Inspections）推薦給成員國，供確立本國的藥品注冊、監管系統采用。為了適應第三世界國家的企業和檢查員的需要，WHO出版了許多系統性的基礎培訓材料[18]。

第三部 建立藥品GMP檢查指南的需求分析

本部分主要對建立GMP檢查指南的現實需求進行分析。主要從國家整體工作部署、各省市推進GMP的規劃兩個宏觀層面，以及GMP檢查指南適用的兩個核心主體——藥品生產企業和GMP檢查員對GMP檢查指南的需求等兩個微觀層面進行分析。

一、國家局的工作部署

2011年1月17日發布2010版GMP后，國家局就推動GMP檢查認證工作，開展大量的部署（參見圖7）。

從國家局的整體工作部署來看，藥品GMP實施工作非常緊急，作為地方藥品監管部門，需要進一步制定有效實施方案，加強實施工作。在“關于加強《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》實施工作的通知”中，國家局要求各地按照《藥品生產質量管理規范檢查員聘任及考評暫行規定》遴選、培訓、聘任和管理檢查員，使檢查員能夠掌握檢查標準、把握風險管理要求、統一風險評估尺度，保證藥品GMP認證科學公正、始終如一、各地實施水平一致。現場檢查是認證檢查工作中最為重要的環節，要做到統一風險尺度，檢查指南的建立是一個重要方法。從國家局整體工作部署的情況來看，建立藥品GMP指南，符合加快推行GMP認證工作的要求。

二、各省的GMP推進方案中的規劃要求

針對2010版GMP，許多省市都出臺了新版GMP的實施規劃方案，但是目前為止還沒有省局專門針對GMP檢查工作出臺相應的指南。有的省就GMP現場檢查制定了實施方案，比如山西，根據新修訂GMP的要求，結合實際，為細化認證操作規程，制定了《山西省實施新修訂GMP認證操作規范》，主要內容包括技術審查、方案審核、現場檢查、風險評估、監督監察等12個方面19個規程，力求做到標準化操作、全過程制約、規范化運行[19]。其他省則主要是做了原則性強調，比如上海，在其《關于進一步加強新修訂〈藥品生產質量管理規范〉實施工作的意見》中規定：“對省級認證檢查的企業，藥品GMP認證檢查部門應當按照國家的檢查標準，依照工作程序，統一尺度，嚴格審查，公正公平，避免前緊后松，保持認證工作質量始終如一。”綜合來看，由于各省對具體的檢查過程并沒有提供工具性的檢查指南，要實現統一尺度目標存在很大困難。

此外，在各省出臺的GMP實施規劃方案中，對于如何提高檢查員的水平，提高檢查效率等問題也做出了原則性要求。如湖南省的文件指出：“加強檢查員隊伍建設，強化檢查員動態管理；建立藥品GMP認證質量體系考評機制，開展認證檢查能力評估，提高認證能力。”[20]但是，對于檢查員檢查認證能力的提高，除了要加強培訓以外，提供具體的、可操作的認證檢查指南更根本、更可行。所以，從各省的實施GMP規劃方案來看，對于GMP檢查指南的需求是非常強烈的。

三、企業對于GMP檢查指南的期許

從企業的角度，能否通過新版GMP的認證檢查是企業生死存亡的關鍵。盡管2010版GMP是 對1998版GMP的繼承和發展，但是對于企業的要求卻更為嚴格。企業需要重新認證，時間很緊迫，特別是血液制品、疫苗等高風險產品，在GMP體系建設方面，需要專業指導。但從目前的情況來看，情況不容樂觀，課題組在調研過程中發現，一些制藥企業雖已開始貫徹新版GMP的要求，但對其中的先進理念和相關知識如風險管理、變更控制、超標檢驗數據調查處理、糾正與預防措施等缺乏充分的理解，無法有效運用到實際工作中。所以企業急需一本具有指導意義的GMP檢查指南用以指導GMP體系的建設。