藥品GMP檢查指南規(guī)范性研究

北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心（100053）屈浩鵬 俞堅靜 張鳳梅 張娟 李衛(wèi)華 張如坤 宋然然

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心（100191）江濱 楊松

（接7月上）

（二）我國藥品GMP檢查規(guī)定的回顧

在上一部分中，我們對中國GMP實施的整體情況進(jìn)行了回顧，在這一部分中，我們重點對GMP檢查相關(guān)問題進(jìn)行分析。現(xiàn)有的藥品GMP相關(guān)規(guī)定中，與藥品GMP檢查相關(guān)的內(nèi)容主要包括四個部分：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》原則、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》的規(guī)定、藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的檢查項目、GMP相關(guān)指南。下面分別就這四個部分的發(fā)展情況進(jìn)行介紹。

1 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的發(fā)展

藥品GMP檢查認(rèn)證的實質(zhì)是為了保障藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，所以藥品生產(chǎn)管理質(zhì)量規(guī)范中所包含的原則和條目是對認(rèn)證檢查的最為權(quán)威的指導(dǎo)，其他的程序規(guī)定、認(rèn)證指南均是以此為基礎(chǔ)形成的。我國的GMP從1982年開始到2010年，總共經(jīng)歷了6個版本（參見圖2）。在各個版本的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，盡管對于藥品質(zhì)量管理的理念存在著差異，所設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)也不同，但都對其中各個項目需要達(dá)到的要求設(shè)定了目標(biāo)。以2010版GMP為例，在結(jié)構(gòu)上，2010年版的GMP共有14章313條，包括總則、質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢、附則。在這些章節(jié)中，有原則性的要求，也有具體的細(xì)節(jié)條目。這些原則和條目是GMP檢查過程中的權(quán)威指導(dǎo)。

2 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》的規(guī)定的發(fā)展

從1996年中國藥品認(rèn)證委員會發(fā)布的《藥品GMP認(rèn)證檢查程序》到2011年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的最新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》，我國共發(fā)布五版認(rèn)證管理辦法（參見圖3）。這些認(rèn)證管理辦法對GMP現(xiàn)場檢查做出了規(guī)定，以指導(dǎo)GMP檢查員開展現(xiàn)場檢查。以2011版的認(rèn)證管理辦法為例，在辦法中設(shè)有現(xiàn)場檢查一節(jié)，其主要內(nèi)容包括方案制定和檢查的時限、檢查人員的構(gòu)成、檢查過程的流程和協(xié)調(diào)、檢查記錄的要求、檢查結(jié)果的匯總和缺陷風(fēng)險的評定以及其他一些流程上的建議。但是整體而言，認(rèn)證管理辦法更多強調(diào)的是開展檢查流程、人員回避等方面的要求，并未涉及到詳細(xì)的檢查過程。

3 藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

從1996年1月中國藥品認(rèn)證委員會發(fā)布的《藥品GMP認(rèn)證檢查項目》到2007年10月24日出臺的《藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》，GMP檢查項目總共出臺3次標(biāo)準(zhǔn)（見附表1）。在這四份文件中，針對各自版本的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的理念和內(nèi)容要求，制定了相應(yīng)的檢查項目。從整體發(fā)展趨勢來看，檢查項目的總數(shù)、關(guān)鍵項目的數(shù)量均逐年增加，對于評定標(biāo)準(zhǔn)也更加嚴(yán)格。如在1999年的評定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，如果認(rèn)證檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷少于3條，可以限期整改后通過認(rèn)證，但2007年出臺的新標(biāo)準(zhǔn)則規(guī)定，如有嚴(yán)重缺陷將不予通過認(rèn)證。同時，為有效制止藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP認(rèn)證中存在的弄虛作假行為，2007年出臺的新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴(yán)重缺陷處理，檢查組應(yīng)調(diào)查取證，詳細(xì)記錄。

4 GMP相關(guān)指南的歷史與現(xiàn)狀

前面三個部分的內(nèi)容都從各自不同的角度對藥品GMP檢查做出了規(guī)定，但是共同的缺陷是不夠具體、操作性上存在著不足。GMP指南則是全方位、立體化地將藥品GMP檢查進(jìn)行細(xì)化、標(biāo)準(zhǔn)化，從而保障藥品GMP檢查有效完成。我國藥品GMP指南（參見圖4），最早開始于1985年中國醫(yī)藥工業(yè)公司編寫的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南》（1985年版）。1990年，衛(wèi)生部曾經(jīng)組織起草過《GMP實施細(xì)則》，但后期被合并到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中。2003年隨著GMP認(rèn)證工作的進(jìn)一步推進(jìn)，為了保證藥品GMP認(rèn)證工作的公正、公開、公平，規(guī)范和指導(dǎo)實施GMP認(rèn)證工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司和國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫了《藥品GMP檢查指南》。2011年，針對新出版的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心會同北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心組織編寫了《藥品GMP指南》，但這份指南偏重于指導(dǎo)企業(yè)如何實施GMP，具有行業(yè)業(yè)務(wù)指導(dǎo)的色彩，而不是從檢查認(rèn)證的角度指導(dǎo)GMP檢查員的檢查認(rèn)證工作。

圖2 我國藥品GMP版本變化

圖3 藥品GMP認(rèn)證管理辦法變化[6][7][8][9]

圖4 GMP指南的變化歷程

圖4所列舉的各類GMP指南，從發(fā)布主體看，2001年之前主要是行業(yè)編寫、發(fā)布指南。但2003年后主要由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心牽頭編寫，即指南的發(fā)布主體變成了監(jiān)管部門。需要注意的是，盡管發(fā)布的主體變成了監(jiān)管部門，但是指南的主要內(nèi)容或者說框架體系還是從企業(yè)的角度出發(fā)的，并且這些指南都不屬于正式的規(guī)范性文件，只具有參考的作用。以2011年發(fā)布的《藥品GMP指南》為例，其總共包括《質(zhì)量管理體系》、《質(zhì)量控制實驗室和物料系統(tǒng)》、《廠房、設(shè)施、設(shè)備》、《口服固體制劑》、《無菌藥品》、《原料藥》六個分冊，內(nèi)容的構(gòu)造主要還是從方便企業(yè)實施GMP的角度編寫的。

所以目前的情況是，我國尚未發(fā)布官方性的、針對GMP檢查員的檢查指南，只有針對企業(yè)實施GMP制度的實施指南。

二、我國藥品GMP指南的問題

（一）檢查指南的未施行動態(tài)管理

1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立之后，我國一直缺乏系統(tǒng)的藥品GMP檢查指南，直到2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司和國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫了《藥品GMP檢查指南》。到2007年，國家食品藥品監(jiān)督管理局又出臺了新的認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)，但指南的修訂并沒有及時跟上，出現(xiàn)嚴(yán)重滯后性。2011年，2010版GMP發(fā)布，針對新版GMP，認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生很大變化，迫切需要一份GMP認(rèn)證檢查指南的用以指導(dǎo)和規(guī)范GMP檢查員的檢查工作。但目前為止，尚未有與新版GMP相配套的檢查指南出臺。可以認(rèn)為，我國藥品GMP檢查指南缺乏時效性。