2型糖尿病治療藥——Bydureon

湯華琴

(威海市文登中心醫院，山東文登264400)

2012年1月27日，美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批準Amylin制藥公司與Alkermes共同研發的Bydureon(艾塞那肽緩釋注射用混懸液)用于治療成人2型糖尿病。Bydureon是一種胰升糖素樣肽－1受體激動劑，可在飲食控制和運動的基礎上改善血糖的控制情況。

1 作用機制

艾塞那肽是一種胰升糖素樣肽－1(GLP－1)受體激動劑，通過胰臟β細胞增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌，防止不適當的胰高血糖素分泌的提高，并且緩解胃排空。艾塞那肽的氨基酸序列與人類的GLP－1部分重疊。已在體外證實艾塞那肽結合與活化人GLP－1受體，可使葡萄糖依賴性胰島素合成和體內胰臟β細胞分泌胰島素的增加，其機制包括環磷腺苷和/或其他細胞內信號途徑。艾塞那肽可以在葡萄糖濃度升高的情況下加速胰島素從胰臟β細胞的釋放。

2 藥代動力學

吸收與分布:給予單次劑量的Bydureon后，艾塞那肽從微球大約釋放10周。微球表面結合的艾塞那肽有一個初始的釋放期，然后再從微球中逐漸釋放，所以血漿中艾塞那肽的2個后續峰分別出現在第2周和6～7周附近，代表中心體的水化和浸蝕。每周給予2 mg的Bydureon，在6～7周之后觀察到血漿艾塞那肽濃度的逐漸升高。6～7周之后平均的艾塞那肽濃度大約維持在0.3 μg·L－1。單次劑量皮下給予對照藥Byetta后，艾塞那肽的平均表觀分布容積為28.3 L。

代謝與消除:非臨床研究已經證實艾塞那肽主要通過血管小球濾過和相繼的蛋白水解降解而排出。艾塞那肽在人體中的平均明顯清除率為9.1 L·h－1，并且不依賴于劑量。停用Bydureon治療大約10周后，血漿艾塞那肽濃度普遍降至最低檢測濃度 0.01 μg·L－1以下。

3 臨床研究

通過單一療法、與二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類聯用和二甲雙胍與磺酰脲類或噻唑烷二酮類聯用的復合療法對Bydureon進行了研究。

一項24周、隨機、標簽公開試驗比較了 Bydureon和Byetta在2型糖尿病患者和僅通過飲食和鍛煉或口服抗糖尿病藥物(包括二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類或它們之中的兩個聯用)對血糖控制不當的患者中的安全性和有效性。

該研究納入了252名患者，其中19%通過飲食和鍛煉治療，47%通過單次口服抗糖尿病藥物治療或34%通過口服抗糖尿病藥物聯合治療。糖化血紅蛋白(HbA1c)的平均基線為8.4%。隨機指定患者每7 d(每周)給予2 mg Bydureon或Byetta(10 μg，每天兩次)，現有的口服抗糖尿病藥物除外。指定給予Byetta的患者開始每天兩次給予5 μg進行治療，然后4周后增加至每天兩次10 μg的劑量。

主要終末點是從基線到24周HbA1c的變化(或早期停藥時終值)。第二終末點是體重的變化。24周的研究結果見表1。

表1 Bydureon的24周試驗結果

Bydureon(－2.3 kg)和 Byetta(－1.4 kg)治療組均觀察到了從平均基線體重(97/94 kg)的下降。Bydureon沒有引起血壓方面的不良反應。相對于心率基線(74次·min－1)，Bydureon治療組心率每分鐘平均增加4次，而采用Byetta治療平均增加2次。

4 劑量與規格

每支含2 mg艾塞那肽的緩釋注射用混懸液，給藥劑量為2 mg，每7 d皮下注射一次。

5 適應證

適用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯用或二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療，以改善血糖控制。

6 不良反應

Bydureon最常見的不良反應是惡心，其它不良反應有腹瀉，上呼吸道感染和注射部位結節，未發現嚴重的低血糖反應。