藏藥藏降脂膠囊毒理學研究

2012-11-01 16:42:44劉有菊陳秋紅

亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2012年2期

紅梅，劉有菊，陳秋紅

（1.青海省藏醫(yī)藥研究院藥物研究所，青海西寧 810003；2.青海高原醫(yī)學科學研究所中心實驗室，青海西寧 810012）

藏降脂膠囊原藏文名為“居日尼阿”［1］（JURINIA，縮寫為JRNA）至今已有300余年的臨床應用史，是藏醫(yī)用于清血除脂的代表性藥方?！端牟酷t(yī)典》（秘訣部）記載“瘦比肥胖好，滋補要適度，一切內(nèi)科疾病由消化不良而生”。青海省藏醫(yī)藥研究院在原方的基礎上，根據(jù)《四部醫(yī)典》所載原方，科學配伍，不斷改進和完善，研制成藏降脂膠囊，經(jīng)長期臨床試驗證明：藏降脂膠囊組方科學，療效顯著。如今，藏降脂已被認證為青海高新技術產(chǎn)品。為了驗證其臨床安全性進行了為期3個月的大鼠長期毒性以及為期7d的小鼠急性毒性實驗觀察，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 實驗材料

1.1.1 藥品與試劑

藏降脂膠囊由金訶藏藥藥業(yè)生產(chǎn)部提供，成年人（60kg）常規(guī)用量0.042g／（kg·d），實驗前加蒸餾水制成一定濃度的混懸液，置冰箱備用。

1.1.2 實驗動物

KM種小鼠，體重18～22g，清潔級，均由青海省實驗動物中心提供，合格證號：青醫(yī)動字第零零一號；Wistar大白鼠，體重90～120g，由北京維通利華實驗動物有限公司提供，合格證號：0202219，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。

1.1.3 儀器

全自動生化分析儀Olympas-au640（日本）、血細胞分析儀KX-21N（日本）、電子天平、離心機、石蠟切片機、顯微鏡（北航醫(yī)學圖像分析管理系統(tǒng)）等。

1.1.4 統(tǒng)計學分析

各項指標均用組間比較進行顯著性t檢驗，所有劑量資料以均數(shù)±標準差表示。

1.2 實驗方法

1.2.1 急性毒性實驗［2］

取健康昆明種小白鼠60只，隨機分為兩組，分別為對照組和藏降脂膠囊組。選用擬臨床實驗的給藥途徑——灌胃（ig），以小鼠能夠耐受的最大濃度0.23g／mL、最大體積0.5mL的藥量24h內(nèi)連續(xù)3次給予小鼠，總劑量為17.25 g／kg，相當于臨床常規(guī)用藥劑量的441倍，對照組ig等體積蒸餾水。

觀察和測定指標：

（1）行為、外觀：毛色、尿色、糞便、活動情況、飲水和飲食量及檢測給藥前和給藥后一周體重等。

（2）抽取對照組和給藥組雌雄各4只，處死、解剖，肉眼觀察各臟器有無明顯病變，取肝、腎臟器，用4%福爾馬林固定，經(jīng)石蠟包埋、顯微切片（4～6μm厚）、脫蠟水化、HE染色、梯度酒精脫水、二甲苯透明、中性樹膠封固后，光學顯微鏡下進行組織學觀察。主要觀察各組織有無細胞變性、炎癥和腫瘤的發(fā)生等病理學改變，并對典型病變予以照相記錄。

1.2.2 長期毒性實驗［2］

健康大白鼠128只，雌雄各半，隨機分為四組，分別為空白對照組，藏降脂小劑量組（1g／kg）、藏降脂中劑量組（2.1g／kg）和藏降脂大劑量組（4.2g／kg）（該劑量相當于臨床擬日用藥量的25、50、100倍）組，每組32只。ig給藥，每天1次，共90d，在給藥45d、90d和停藥15d后每組各處死10只，腹主動脈采血。

觀察和測定指標：

（1）行為、外觀、毛色、尿色、糞便、活動情況、飲水和飲食量及檢測每周體重等。

（2）給藥第45、90天以及停藥15天分別采血測定血液學指標，包括血紅蛋白（Hgb）、紅細胞（RBC）數(shù)、白細胞（WBC）數(shù)、紅細胞壓積（HCT）、平均紅細胞血紅蛋白（MCH）、平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）、淋巴細胞（LYM%）、單核細胞（MXD%）、中性粒細胞（NEUT%）以及血小板（Plt）數(shù)；血液生化指標包括谷氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、總蛋白（TP）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、白蛋白（ALB）、葡萄糖（GLU）；取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺眼觀察并稱重，隨后于各劑量組抽取3～4只大鼠所取臟器（雌雄各半），用上述方法，在光鏡下進行組織形態(tài)學觀察。

2 實驗結果

2.1 小鼠最大耐受量

2.1.1 肉眼觀察

藥后2h后發(fā)現(xiàn)藏降脂膠囊組4只小鼠均出現(xiàn)活動減少及輕微腹瀉現(xiàn)象，糞便呈軟便，成形，肛周少量污穢，末次給藥48h后轉為正常，未見其他明顯的異常反應。連續(xù)觀察7d，小鼠外觀、行為、體重增長等均和對照組無明顯差異，未出現(xiàn)小鼠死亡情況，各組小鼠解剖經(jīng)肉眼觀察，給藥組小鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腸等臟器亦無明顯改變，和對照組相比無明顯差異。

2.1.2 病理組織光鏡觀察

腎：各腎臟被膜厚度適中，皮質(zhì)和髓質(zhì)界限清楚，腎小球形態(tài)如常，未見萎縮或代償性肥大，近曲小管和遠曲小管上皮細胞未見細胞水腫（顆粒變性）、透明變性和壞死，集合管各屬支和腎間質(zhì)均未見炎癥反應。

肝：各肝組織，肝小葉結構完整，中央靜脈位于小葉中央，周邊肝細胞索呈放射狀規(guī)則排列，肝血竇縮窄，肝細胞未見嗜酸性變；未見區(qū)帶狀壞死、碎屑樣壞死和大塊壞死；未見磷脂貯積癥；未見肝細胞淤膽和膽栓形成。未見肝靜脈閉塞；未見肝纖維化和肝硬化；未見藥物性血管損傷、肝腫瘤和色素沉著。

對抽取的肝、腎組織的全面觀察亦未見明顯的病理改變。

2.2 大鼠長期毒性實驗

2.2.1 藏降脂膠囊對長毒大鼠行為、外觀等影響

通過90d的實驗觀察表明，藏降脂膠囊各劑量組對大鼠的毛色、尿色、糞便、活動情況、外觀、飲水和飲食量均無明顯影響，和對照組比較無明顯差異。

2.2.2 藏降脂膠囊對長毒大鼠體重的影響

實驗結果見表1、表2、表3。結果表明ig藏降脂膠囊1g／kg、2.1g／kg及4.2g／kg對大鼠的體重均未見明顯的影響，和對照組比較無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 給藥期間大鼠體重變化情況）

注：給藥前以及給藥45d期間，各組n＝36；給藥45～90d期間，各組n＝26；停藥15d各組n＝16。

組別給藥期間的大鼠體重（g）給藥前第1周第2周第3周第4周71±28.94 241.73±39.7010±34.13 244.08±43.93藏降脂小 115.25±7.39 153.65±14.56 191.95±21.12 221.37±30.72 251.85±40.98藏降脂中 114.92±5.98 154.97±10.22 193.10±20.71 221.58±31.13 248.11±41.46藏降脂大 118.65±7.46 157.56±12.45 187.33±20.60 215.對照組 117.34±9.55 155.20±14.47 192.10±24.05 219.

表2 給藥期間大鼠體重變化情況（）

注：給藥前以及給藥45d期間，各組n＝36；給藥45～90d期間，各組n＝26；停藥15d，各組n＝16。

組別給藥期間的大鼠體重（g）第5周第6周第7周第8周第9周.99±65.45 322.60±75.54.29±72.46 345.60±94.01藏降脂小 274.62±49.97 292.79±62.61 303.99±67.97 312.17±73.16 333.52±77.32藏降脂中 271.08±51.94 293.19±64.12 300.55±64.54 313.16±69.49± 334.22±77.69藏降脂大 262.42±48.83 280.08±55.08 289.70±58.61 307對照組 276.47±59.27 289.30±64.43 307.42±65.23 319

表3 給藥期間大鼠體重變化情況（）

注：給藥前以及給藥45d期間，各組n＝32；給藥45～90d期間，各組n＝22；停藥15d，各組n＝12。

.74±89.26 354.64±97.70組別給藥期間的大鼠體重（g）第10周第11周第12周停藥后1周停藥.71±100.32 371.05±99.23藏降脂小 332.90±80.83 341.53±90.28 349.60±95.18 359.09±93.39 362.90±79.48藏降脂中 336.17±81.17 341.53±90.28 355.14±93.81 359.92±96.81 356.56±95.39藏降脂大 318.55±77.43 336.43±82.44 342.90±88.37 35015d對照組 344.21±85.47 357.23±92.12 363.73±96.70 369

2.2.3 藏降脂膠囊對長毒大鼠臟器比重的影響

實驗結果見表4、表5、表6。結果表明：藏降脂膠囊給藥90天后大、中、小各劑量組臟器指標均未見明顯改變，和空白對照組比較無顯著性差異（P＞0.05）。

表4 給藥45d大鼠臟器系數(shù)的變化（，n＝10）

7464.54±38.45649.92±40.73 1.88±0.16藏降脂小 1 311.01±28.152952.60±261.38278.39±90.10442.21±50.54659.18±31.96 1.96±0.09藏降脂中 2.1 307.06±25.363067.33±309.55249.04±35.39441.29±57.87664.12±36.51 1.87±0.06藏降脂大 4.2 320.09±19.903012.31±238.35237.01±27.大腦對照組 -- 327.55±35.262845.16±206.22258.08±37.0組別劑量（g／kg）給藥45天大鼠臟器系數(shù)（mg／100g體重）心肝脾肺腎31436.44±56.12641.23±36.46 1.87±0.25

表5 給藥90d大鼠臟器系數(shù)的變化（，n＝10）

6424.29±70.35589.20±73.40 1.98±0.11藏降脂小 1 287.72±30.062964.82±527.39227.86±41.52426.71±56.58602.58±62.86 1.91±0.09藏降脂中 2.1 306.16±24.202813.87±190.93242.52±41.74415.66±76.87622.48±61.86 1.96±0.07藏降脂大 4.2 297.05±46.342948.16±334.11212.22±47.大腦對照組 -- 314.83±71.482706.19±382.21203.97±41.7組別劑量（g／kg）給藥90天大鼠臟器系數(shù)（mg／100g體重）心肝脾肺腎62392.19±78.64656.91±87.63 1.88±0.12

表6 停藥15d大鼠臟器系數(shù)的變化（，n＝10）

8396.95±75.94565.91±61.84 1.94±0.13藏降脂小 1 240.62±25.212654.40±286.77210.45±46.79398.19±50.78549.11±39.47 1.92±0.17藏降脂中 2.1 276.21±27.772731.52±331.07203.99±22.87439.71±59.88610.61±60.47 1.94±0.14藏降脂大 4.2 279.96±33.692762.60±261.52199.35±31.大腦對照組 -- 264.78±26.482596.59±146.87190.43±29.9組別劑量（g／kg）停藥15天大鼠臟器系數(shù)（mg／100g體重）心肝脾肺腎27398.43±56.19593.15±44.61 1.92±0.08

2.2.4 藏降脂膠囊對長毒大鼠血液生化指標的影響

結果表明，藏降脂膠囊大劑量組給藥45天后對大鼠血清ALT有所下降（P＜0.05）；藏降脂膠囊小劑量組給藥45天和給藥90天后對大鼠的血清AST均明顯有所下降（P＜0.05），停藥15天后血清 AST、ALT恢復正常（P＞0.05），見表7至表12，但這些指標的改變并無實際的臨床意義，可能是由于動物對藥物的不適應引起的暫時性改變。

表7 給藥45d大鼠的血液生化指標（）

注：＊表示與對照組比較P＜0.05。

組別劑量（g.kg-1） ALT（U／L） AST（U／L） T-BIL（μmol／L） TP（g／L）170.10±27.55 0.78±0.28 50.58±6.45.36藏降脂小 1 37.22±9.65 151.33±12.36＊ 0.94±0.54 50.41±2.49藏降脂中 2.1 41.10±10.73 164.50±22.50 1.11±0.25 53.20±4.83藏降脂大 4.2 37.20±6.46＊對照組 —— 45.56±10.11 171.89±23.84 0.83±0.61 52.49±5

表8 給藥45d大鼠的血液生化指標（）

組別劑量（g.kg-1） UA（μmol／L） ALB（g／L） BUN（mmol／L） GLU（mmol／L）84.44±17.76 23.51±1.62 8.38±0.97 4.64±0.97藏降脂小 1 73.12±13.00 24.49±1.20 8.70±0.80 4.60±0.91藏降脂中 2.1 67.70±29.38 24.29±2.86 8.09±0.91 4.60±0.50藏降脂大 4.2 81.50±53.16 23.30±1.83 9.15±1.84 4.71±1對照組 ——.55

表9 給藥90d大鼠的血液生化指標（）

注：＊、表示與對照組比較P＜0.05。

組別劑量（g.kg-1） ALT（U／L） AST（U／L） T-BIL（μmol／L） TP（g／L）±7.118.61藏降脂小 1 42.56±11.65 116.33±9.76＊ 1.47±0.48 43.23±6.17藏降脂中 2.1 44.30±8.51 149.90±28.73 1.69±0.29 46.06±10.28藏降脂大 4.2 41.70±7.89 140.60±17.66 1.37±0.25 46.88對照組 —— 44.00±12.99 148.00±36.79 1.52±0.28 48.04±1

表10 給藥90d大鼠的血液生化指標（）

組別劑量（g.kg-1） UA（μmol／L） ALB（g／L） BUN（mmol／L） GLU（mmol／L）93.44±29.99 22.07±3.60 8.78±1.28 3.74±0.87藏降脂小 1 73.12±19.97 20.36±2.16 8.92±0.76 4.21±0.76藏降脂中 2.1 65.40±31.27 20.83±1.79 9.73±1.85 4.32±0.94藏降脂大 4.2 69.40±21.95 21.14±2.55 9.19±0.88 4.46±0對照組 ——.88

表11 停藥15d大鼠的血液生化指標（）

組別劑量（g.kg-1） ALT（U／L） AST（U／L） T-BIL（μmol／L） TP（g／L）.72藏降脂小 1 39.11±12.52 127.33±28.78 1.84±0.46 57.37±2.86藏降脂中 2.1 38.10±7.49 141.40±21.17 2.12±0.46 57.26±2.93藏降脂大 4.2 35.50±3.47 145.30±17.39 1.94±0.44 59.05對照組 —— 39.56±6.69 144.33±10.98 1.93±0.57 54.83±14±4.03

表12 停藥15d大鼠的血液生化指標（）

組別劑量（g.kg-1） UA（μmol／L） ALB（g／L） BUN（mmol／L） GLU（mmol／L）60.89±36.42 27.40±2.66 9.21±0.97 3.70±1.03藏降脂小 1 55.44±16.23 28.17±2.05 8.68±1.42 3.82±1.03藏降脂中 2.1 49.90±9.35 27.45±2.43 8.95±0.91 3.62±0.51藏降脂大 4.2 69.50±31.75 28.31±2.09 8.56±0.85 3.08±0.72對照組 ——

2.2.5 藏降脂膠囊對長毒大鼠血象的影響

結果表明：藏降脂粉膠囊大劑量組給藥45天后對大鼠血清ALT有所下降（P＜0.05）；藏降脂膠囊小劑量組給藥45天和給藥90天后對大鼠的血清AST明顯均有所下降（P＜0.05），停藥15天后血清 AST、ALT恢復正常（P＞0.05）。見表13至表18。

表13 給藥45d大鼠的血象變化（）

組別劑量（g／kg） WBC（109／L） RBC（1012／L） Hgb（g／L） HCT（%） MXD（%）8 2.21±1.30藏降脂小 1 3.86±1.35 7.89±0.55 158.56±10.76 46.03±2.91 3.31±1.51藏降脂中 2.1 3.88±1.54 7.74±0.61 152.40±11.85 44.09±2.97 2.23±0.71藏降脂大 4.2 4.31±1.29 7.83±0.52 146.90±9.55 43.42±2對照組 —— 4.66±1.21 8.00±0.59 157.89±13.31 46.13±3.7.54 1.50±1.32

表14 給藥45d大鼠的血象變化（）

組別劑量（g／kg） NEUT（%） LYM（%） MCHC（g／L） MCH（pg） Plt（109／L）0.58 813.44±142.86藏降脂小 1 13.69±6.12 80.22±5.39 344.22±5.85 20.11±0.72 857.33±129.67藏降脂中 2.1 18.69±6.40 77.01±6.33 345.50±7.46 19.70±0.57 791.40±84.77藏降脂大 4.2 17.36±7.94 77.06±6.00 338.20±6.46 19.93對照組 —— 17.32±10.36 77.90±10.27 342.11±5.35 19.77±±0.81 886.40±73.99

表15 給藥90d大鼠的血象變化（）

組別劑量（g／kg） WBC（109／L） RBC（1012／L） Hgb（g／L） HCT（%） MXD（%）3.61±1.38藏降脂小 1 4.47±1.97 8.74±1.31 165.44±21.98 48.19±4.96 2.90±1.46藏降脂中 2.1 4.16±1.78 8.60±0.77 160.40±8.72 45.69±1.85 2.74±1.64藏降脂大 4.2 2.67±0.84 8.03±0.64 162.51±9.08 46.25±2對照組 —— 3.38±1.88 8.60±0.57 159.50±6.45 47.22±1.74.33 4.71±3.93

表16 給藥90d大鼠的血象變化（）

組別劑量（g／kg） NEUT（%） LYM（%） MCHC（g／L） MCH（pg） Plt（109／L）.70 890.40±236.34藏降脂小 1 21.52±8.79 73.44±9.56 342.56±9.32 18.97±0.62 811.11±216.69藏降脂中 2.1 14.92±10.03 60.01±30.27 350.90±7.05 18.70±0.81 816.20±293.43藏降脂大 4.2 17.10±8.75 65.14±6.46 331.80±4.59 18.46對照組 —— 15.44±9.53 68.59±10.39 337.70±4.99 18.58±0±0.73 944.20±112.89

表17 停藥15d大鼠的血象變化（）

組別劑量（g.kg-1） WBC（109／L） RBC（1012／L） Hgb（g／L） HCT（%） MXD（%）8 3.79±1.98藏降脂小 1 3.84±1.65 8.39±0.49 161.44±7.58 48.18±1.63 3.23±1.01藏降脂中 2.1 3.59±1.90 8.29±0.39 158.80±6.55 47.48±1.59 2.34±1.53藏降脂大 4.2 3.45±1.65 8.34±0.42 159.10±5.80 47.32±1對照組 —— 3.69±1.65 8.46±0.88 159.89±10.59 47.30±2.6.45 3.62±1.53

表18 停藥15d大鼠的血象變化（）

組別劑量（g.kg-1） NEUT（%） LYM（%） MCHC（g／L） MCH（pg） Plt（109／L）87 857.33±80.54藏降脂小 1 25.87±5.30 67.66±5.02 335.00±8.17 19.24±0.46 832.33±97.28藏降脂中 2.1 24.03±5.48 68.68±4.97 334.60±7.12 19.18±0.55 782.70±153.73藏降脂大 4.2 17.10±6.41 67.45±5.99 336.20±6.03 19.10對照組 —— 20.57±6.35 72.52±8.58 338.00±4.85 18.99±0.±0.71 840.70±75.72

2.2.6 藏降脂膠囊對長毒大鼠主要器官組織形態(tài)學的影響

（1）方法：于給藥45天、90天和停藥15天對空白對照組及藏降脂膠囊大、中、小劑量組各抽取3～4只大鼠（雌雄各半），分別取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、大腦組織塊用10%液體石蠟固定，經(jīng)石蠟包埋、顯微切片（4～6μm厚）、脫蠟水化、HE染色、梯度酒精脫水、二甲苯透明、中性樹膠封固后，光學顯微鏡下進行組織學觀察。主要觀察各組織有無細胞變性、炎癥和腫瘤的發(fā)生等病理學改變，并對典型病變予以照相記錄。

（2）結果：經(jīng)對全部抽取的48組器官組織的全面觀察，結果為：

心：48組心臟的心外膜、心肌膜和心內(nèi)膜結構完整，心肌細胞無肥大及萎縮，心肌膜內(nèi)肌原纖維排列整齊，橫紋明顯，心外膜的間皮細胞、心內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞和心肌細胞均未見明顯的變性、壞死和增生，心臟各層間質(zhì)均未見炎癥細胞浸潤。

脾：48組脾臟被膜未增厚，脾小梁未增寬，分布規(guī)則及均勻，紅髓、邊緣區(qū)和白髓結構清楚，脾血竇無擴張及淤血，淋巴小結未增多，生發(fā)中心大小適中。

腎：48組腎臟被膜厚度適中，皮質(zhì)和髓質(zhì)界限清楚，腎小球形態(tài)如常，未見萎縮或代償性肥大，近曲小管和遠曲小管上皮細胞未見細胞水腫（顆粒變性）、透明變性和壞死，集合管各屬支和腎間質(zhì)均未見炎癥反應。

腎上腺：48個腎上腺被膜完整，皮質(zhì)和髓質(zhì)界限分明，球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶分層清楚，均未見明顯的變性、壞死、增生和炎癥細胞浸潤。

大腦：48組大腦皮質(zhì)各層細胞排列整齊，未見神經(jīng)元萎縮、變性、壞死及軟化灶形成，無嗜神經(jīng)細胞現(xiàn)象；未見星形膠質(zhì)細胞增生和膠質(zhì)瘢痕形成；無小膠質(zhì)細胞結節(jié)狀增生；未見淋巴細胞圍繞血管間隙形成血管套。

肺：48組肺組織中，絕大部分肺組織細支氣管及其周圍、肺泡內(nèi)和肺泡間隔未見明顯炎癥細胞浸潤；少部分肺組織肺泡間隔增寬，毛細血管擴張充血，可能因抓取動物時所致；少部分肺組織肺泡間隔增寬，毛細血管擴張充血，間質(zhì)疏松水腫，細支氣管周圍及肺泡間隔少量中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，纖維組織增生。此改變可能與低氧環(huán)境有關。

肝：48組肝組織，肝小葉結構完整，中央靜脈位于小葉中央，周邊肝細胞索呈放射狀規(guī)則排列，肝血竇無明顯縮窄或增寬，肝細胞未見明顯的氣球樣變性和嗜酸性變；未見區(qū)帶狀壞死、碎屑樣壞死和大塊壞死；未見磷脂貯積癥；未見肝細胞淤膽和膽栓形成。未見肝靜脈閉塞；未見肝纖維化和肝硬化；未見藥物性血管損傷、肝腫瘤和色素沉著。可見輕度小泡狀脂肪變性，少量點狀壞死，匯管區(qū)少量淋巴細胞和或中性粒細胞浸潤。

3 討論

本文觀察了藏降脂膠囊最大耐受量為17.25g／kg，是臨床劑量的441倍，連續(xù)觀察7d，小鼠外觀、行為、體重增長等均和對照組無明顯差異，未出現(xiàn)小鼠死亡情況，各組小鼠解剖經(jīng)肉眼觀察，給藥組小鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腸等臟器亦無明顯改變，取肝、腎光鏡檢查和對照組相比無明顯差異。

長期毒性實驗以藏降脂每天給按0.42g／kg、0.21 g／kg、和0.1g／kg連續(xù)灌胃90天，大鼠生長發(fā)育良好，無死亡，實驗動物外觀、行為活動、體重增長、主要臟器系數(shù)、血象、血液生化等指標與空白對照組比較均無顯著性差異。藏降脂膠囊大劑量組給藥45天后大鼠血清ALT有所下降（P＜0.05）；藏降脂膠囊小劑量組給藥45天和給藥90天后大鼠血清AST均明顯有所下降（P＜0.05），停藥15天后血清AST、ALT恢復正常（P＞0.05），但這些指標的改變并無實際的臨床意義，可能是由于動物對藥物的不適應引起的暫時性改變。對心、肝、脾、肺、腎、腎上腺等主要臟器組織結構肉眼及光鏡檢查亦無異常發(fā)現(xiàn)。

以上毒性實驗研究結果提示該藥毒性低，在用藥周期內(nèi)是安全的。

［1］帝瑪·丹增彭措.醫(yī)著選集［M］.西寧：青海民族出版社，1994：440.

［2］陳奇.中藥藥理研究方法學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：118，119.