依靠技術(shù)創(chuàng)新 服務(wù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展——記中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所郭瑞庭研究員

本刊記者 廖瀟莎

依靠技術(shù)創(chuàng)新 服務(wù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展
——記中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所郭瑞庭研究員

本刊記者 廖瀟莎

在充滿生機(jī)與活力的天津空港經(jīng)濟(jì)區(qū)，坐落著年輕的中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所。就是在這片占地50畝的園區(qū)，來自臺北的工業(yè)生物技術(shù)專家郭瑞庭研究員組建了自己的課題組，并團(tuán)結(jié)帶領(lǐng)著一批人在工業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域開始了不懈地求索。

依托平臺 建設(shè)一流實(shí)驗(yàn)室

成立于2009年3月的中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所，是由中國科學(xué)院和天津市人民政府共同籌建的，旨在面向工業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域國際科技前沿和國家重大需求，開展基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究。作為國內(nèi)工業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域的先行者，他們肩負(fù)著重要使命。兩年多來，研究所致力于不斷開發(fā)新菌種、新技術(shù)、新工藝和新產(chǎn)品，在工業(yè)蛋白質(zhì)科學(xué)與生物催化工程、合成生物學(xué)與微生物制造工程、生物系統(tǒng)與生物工藝工程三個領(lǐng)域積極布局，大力開發(fā)生物制造產(chǎn)業(yè)技術(shù)，努力為實(shí)現(xiàn)兩個替代、一個提升（以可再生資源替代化石資源、以生物技術(shù)路線替代傳統(tǒng)化學(xué)工藝，提升我國生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平）的戰(zhàn)略目標(biāo)、促進(jìn)我國工業(yè)經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展和天津市新型生物制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供技術(shù)支撐。

“在國家、科學(xué)院及天津市政府的大力支持下，這里不僅有相對充足的科研經(jīng)費(fèi)，有自己的核心團(tuán)隊(duì)和科研梯隊(duì)，還能實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化的并重。”郭瑞庭研究員告訴我們，正是這些良好的條件吸引了他的加入。在他看來，研究所是他實(shí)現(xiàn)科研夢想的舞臺。因此，自2010年3月至今，在研究所領(lǐng)導(dǎo)的支持下，他緊密圍繞研究所發(fā)展方向，全身心地開展實(shí)驗(yàn)室建設(shè)。目前，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有面積350余平方米，配置了相關(guān)的儀器設(shè)備，形成了包括研究員、副研究員、助研究員、博士后研究員、組員、博士及碩士研究生在內(nèi)的核心團(tuán)隊(duì)和學(xué)術(shù)梯隊(duì)，經(jīng)由與臺灣大學(xué)生技所、基酵生技公司以及東莞泛亞太生技公司的合作，結(jié)合工業(yè)酶國家工程實(shí)驗(yàn)室的資源及儀器設(shè)備，目前已在工業(yè)酶、膜蛋白以及抗生素藥物的研發(fā)方面取得了重要的研究成果。

知識卡片

工業(yè)生物技術(shù)，是利用生物化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行工業(yè)品的生產(chǎn)加工技術(shù)，是人類模擬生物體系實(shí)現(xiàn)自身發(fā)展需求的高級自然過程。以生物催化劑為核心內(nèi)容的工業(yè)生物技術(shù)是繼醫(yī)藥生物技術(shù)、農(nóng)業(yè)生物技術(shù)之后，國際生物技術(shù)發(fā)展的“第三次浪潮”，其地位已經(jīng)被提到空前的戰(zhàn)略高度。

發(fā)展工業(yè)生物技術(shù)的任務(wù)，是把生命科學(xué)的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實(shí)際的產(chǎn)品、過程或系統(tǒng)，以滿足社會的需要。工業(yè)生物技術(shù)不僅僅面對發(fā)酵行業(yè)，它已經(jīng)開始進(jìn)入包括生物質(zhì)能源、大眾化學(xué)品、精細(xì)化工品、生物基材料等在內(nèi)的很多領(lǐng)域，廣泛應(yīng)用于許多日常用品的生產(chǎn)，如洗滌劑和紡織品等，而且它的作用具有更加深遠(yuǎn)的意義。

大膽創(chuàng)新 邁向科技前沿

“在今后的幾年內(nèi)，通過我們的努力，提升我國的工業(yè)酶技術(shù)水平，研發(fā)出若干具有自主知識產(chǎn)權(quán)的工業(yè)酶制劑，是我們一直在努力的方向。”郭瑞庭研究員如是說。實(shí)際上，近年來，他帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)不斷地攻堅克難，攻城略地，僅2011年就發(fā)表了6篇高水平的文章，其中4篇被選為專業(yè)期刊封面文章，并在2011年申請了6個中國及美國的工業(yè)酶專利。

纖維素酶的晶體結(jié)構(gòu)研究是郭瑞庭研究員關(guān)注多年的重點(diǎn)方向，他與課題組在耐熱纖維素酶的晶體結(jié)構(gòu)及基因改造研究上獲得階段性重要進(jìn)展，受到行業(yè)廣泛關(guān)注。

眾所周知，纖維素酶已經(jīng)廣泛應(yīng)用于處理不同含有碳水化合物的物質(zhì)。海棲熱孢菌中纖維素酶12A屬于糖苷水解酶的第十二個家族。它是一個內(nèi)切葡聚糖酶，可以藉由切割β-1，4糖苷鍵而達(dá)到降解纖維素分子成為更小的片段，進(jìn)而促進(jìn)纖維素的廣泛利用。因?yàn)榇嗣妇哂谐葻岬奶匦裕沟么嗣柑貏e適合應(yīng)用于工業(yè)上的高溫過程反應(yīng)。經(jīng)過研究，他們利用”活性區(qū)突變法”(將氨基酸序列134的谷氨酸突變成半胱氨酸)結(jié)合”含有汞金屬衍生物浸泡法”將纖維素酶12A的結(jié)構(gòu)解析出來。纖維素酶12A的結(jié)構(gòu)采用糖苷水解酶第十二個家族的典型蛋白折疊模式，為“β-卷餅折疊”，就是兩個彎曲的β-折疊加上一個中心活性區(qū)的凹槽。與其他糖苷水解酶第十二個家族的纖維素酶來做結(jié)構(gòu)上的比較時，會發(fā)現(xiàn)兩處顯著的差異，除了兩個較長且高度扭轉(zhuǎn)的β-鏈B8和B9之外，還有許多的值得注意的地方。其中，在與纖維四糖和纖維二糖的復(fù)合體結(jié)構(gòu)中可以觀察到一個獨(dú)特的環(huán)，這個環(huán)包含了氨基酸序列60的精氨酸和氨基酸序列61的酪氨酸，并藉由這兩個氨基酸的氫鍵和堆疊作用力來穩(wěn)定底物。透過高解析度的復(fù)合體結(jié)構(gòu)也可以清楚的解釋酶與底物之間詳細(xì)的作用網(wǎng)絡(luò)。改造后的耐熱纖維素酶活性則大幅的提高。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2011年的Proteins封面文章及Applied Microbiology and Biotehnology，并已申請美國及中國專利。

來自芽胞桿菌中的堿性植酸酶可以催化植酸鹽成為磷酸化的肌醇和無機(jī)磷酸，因此，作為動物飼料添加劑是很有潛力的。為推動飼料行業(yè)發(fā)展，課題組抓住堿性植酸酶的晶體結(jié)構(gòu)研究深入挖掘，取得了階段性進(jìn)展。

根據(jù)芽胞桿菌植酸酶的熱穩(wěn)定性和適中、堿性主要是因?yàn)殁}離子存在的關(guān)系，研究人員透過1.25埃高解析度之復(fù)合體結(jié)構(gòu)，說明了芽胞桿菌植酸酶中的植酸鹽類似物(肌醇六鹽酸)和二價鈣離子之間的交互作用，并且發(fā)現(xiàn)除了底物類似物上的第一個硫酸根之外，剩余的硫酸根都會直接或間接與活性區(qū)上的氨基酸有交互作用。另外，此結(jié)構(gòu)也闡明了與活性區(qū)有關(guān)的兩個鈣離子。與活性區(qū)有關(guān)的這兩個鈣離子并未在早期的研究中被報導(dǎo)出來。更為重要的是，其中一個鈣離子或許與底物的結(jié)合有著決定性的關(guān)系。此外，底物類似物的第四個硫酸根其結(jié)合強(qiáng)度比其他位置的硫酸根更強(qiáng)。這些結(jié)果說明了，堿性植酸酶的催化是開始作用于第四個磷酸根，而不是之前所假設(shè)的第三或第六個磷酸根。大體來說，透過高解析度芽胞桿菌植酸酶與底物類似物和二價鈣離子的復(fù)合體結(jié)構(gòu)對于堿性植酸酶的催化機(jī)制提供了一個新的觀點(diǎn)，其研究成果將堿性植酸酶應(yīng)用于飼料產(chǎn)業(yè)中提供了重要的資訊，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2011年的Journal of Molecular Biology封面文章中。

在纖維素酶/甘露聚糖酶的晶體結(jié)構(gòu)研究方面所取得新成果則從另一個側(cè)面表明天津工業(yè)生物技術(shù)研究所對行業(yè)發(fā)展的貢獻(xiàn)。

來自海棲熱孢菌中的超嗜熱內(nèi)切葡聚糖酶Cel5A可以應(yīng)用在木質(zhì)纖維素生物燃料的生產(chǎn)上，因?yàn)榇嗣缚梢源呋云咸烟呛透事短菫橹麈湹亩嗵撬狻Ｔ谘芯恐校鹜ズ驼n題組成員不僅解析出空結(jié)構(gòu)，還分別解析出與纖維四糖、纖維二糖和甘露三糖的復(fù)合體結(jié)構(gòu)且解析度也都落在1.29和2.40埃之間。根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)可以知道，Cel5A屬于開放式的活性區(qū)，所以可以容納具有支鏈的多糖底物，這也解釋了Cel5A為何具有多重底物專一性的原因。此外，該研究結(jié)果也說明了Cel5A的底物多樣性或許是因?yàn)槠咸烟腔蚋事短堑诙€碳的氫氧基團(tuán)不會與活性區(qū)周圍的氨基酸產(chǎn)生空間障礙。

該項(xiàng)研究成果為應(yīng)用及改造纖維素酶/甘露聚糖酶提供了堅實(shí)的基礎(chǔ)，相關(guān)研究結(jié)果已被接受，并已獲選為2011年12月的Biochim Biophys Acta.-Proteins and Proteomics封面文章。

來自牛胃微生物Piromyces rhizinflata內(nèi)切葡聚糖酶EglA可以應(yīng)用在纖維素生物燃料的生產(chǎn)上。經(jīng)過研究，郭瑞庭教授與團(tuán)隊(duì)除了解析出空結(jié)構(gòu)之外，還分別解析出與纖維四糖及纖維二糖的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。該項(xiàng)研究成果為應(yīng)用及改造纖維素酶提供了堅實(shí)的基礎(chǔ)，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表在2011年11月Acta F文章的封面。

人才至上 開啟光明未來

人才是團(tuán)隊(duì)發(fā)展的核心力量。作為課題組負(fù)責(zé)人，郭瑞庭研究員一直非常重視人才的培養(yǎng)與隊(duì)伍的建設(shè)，在研究所及與企業(yè)合作的不斷地實(shí)踐中摸索出了屬于自己的獨(dú)到經(jīng)驗(yàn)。

——一支科研團(tuán)隊(duì)必須有核心并形成梯隊(duì)，才能實(shí)現(xiàn)科學(xué)管理。從管理學(xué)的角度來看，一個人管理五六個人就已經(jīng)精疲力竭。所以，我們要實(shí)現(xiàn)層級管理。同時，推行精英策略，同等條件下提高每個人的待遇，保證隊(duì)伍良性發(fā)展。

——當(dāng)老師必須要有責(zé)任感，招收那些有強(qiáng)烈學(xué)習(xí)意愿的學(xué)生，努力栽培，給予他們開闊的空間，提供各種便利條件。以用心的培養(yǎng)成就人才，以良

科好的發(fā)展空間和深厚的感情留人。更重要的是，要以開放的胸懷，把自己的知識毫不保留地教給他們。

——要有腳踏實(shí)地的做事態(tài)度，要真正地?zé)釔劭蒲校荒敲丛谝忮X，做出了成果會從內(nèi)心感到歡喜；不能想靠發(fā)文章去換錢，這會影響一個科研人員做人做事的態(tài)度。

——團(tuán)隊(duì)里要營造寬松的氛圍，鼓勵學(xué)生多提問，鼓勵他們多多思考和創(chuàng)造。一些科研方向，要放手讓他們自己去摸索和發(fā)現(xiàn)，重大的進(jìn)展常常是這樣取得的。

——團(tuán)隊(duì)管理必須要做到賞罰分明，這樣才能讓團(tuán)隊(duì)成員感到公平。當(dāng)然，要盡量以獎勵和夸獎代替責(zé)罵。

……

“改革開放30年，論科技的起步我們雖然比西方國家晚，但是可以肯定地說，在努力程度、聰明才智上，中國人真的不輸歐美的科學(xué)家，甚至比他們聰明得多。我想，只要多點(diǎn)時間，不要心浮氣躁，我們就能跟上甚至超過國外的腳步。”郭瑞庭研究員總是這樣說。

創(chuàng)新，這是郭瑞庭研究員和他的團(tuán)隊(duì)攻堅克難的法寶。而且，他們已經(jīng)規(guī)劃好了自己的未來。工業(yè)酶的研究已經(jīng)看到了效益，醫(yī)藥酶的研發(fā)也將是他們努力的方向。不僅如此，他們還在進(jìn)行膜蛋白的研發(fā)。他說，“這項(xiàng)研究很可能一輩子都達(dá)不到產(chǎn)業(yè)化，但是我們?nèi)员仨毎盐杖魏蔚臋C(jī)會為此努力！”

“一個人要改變?nèi)澜缡呛茈y的。但是，有時候一個創(chuàng)新的想法就能做到。而作為一位科學(xué)家，你有實(shí)現(xiàn)這個改變的可能。”腳踏實(shí)地，心懷夢想，郭瑞庭和天津工業(yè)生物技術(shù)研究所仍將繼續(xù)努力下去！

專家簡介：

郭瑞庭，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員，博士生導(dǎo)師，天津科技大學(xué)研究生導(dǎo)師。2009年9月受聘擔(dān)任江南大學(xué)客座教授，2011年入選“中國科學(xué)院百人計劃”，2010年獲選“天津市千人計劃”，為天津市特聘專家。主要研究方向?yàn)楣I(yè)酶基因的選殖、酶蛋白純化、基因改造、酶學(xué)研究(包含熱力學(xué)及動力學(xué))、X光蛋白晶體學(xué)、膜蛋白三度空間結(jié)構(gòu)之解析、工業(yè)酶及膜蛋白發(fā)酵技術(shù)探究。近年來，先后發(fā)表論文近30篇。博士畢業(yè)于臺灣大學(xué)生化科學(xué)研究所及中研院國際研究生化學(xué)生物及生物物理學(xué)程，曾任中研院生化所、美國斯克利普斯研究院博士后研究員、基酵生物科技股份有限公司研發(fā)總監(jiān)。曾獲臺大生命科學(xué)院博士畢業(yè)生院長獎、中國化學(xué)制藥股份有限公司“第十七屆王民寧先生獎”之“國內(nèi)醫(yī)藥研究所博士班優(yōu)秀論文獎”。