胰腺癌Smad4蛋白的表達及與腫瘤病理特征和患者生存的關系

李漢華 侯寶華 區金銳

·短篇論著·

胰腺癌Smad4蛋白的表達及與腫瘤病理特征和患者生存的關系

李漢華 侯寶華 區金銳

文獻報道，檢測胰腺細胞Smad4基因的表達可提高對胰腺癌的早期診斷率[1]。本研究檢測胰腺癌組織Smad4蛋白的表達，分析其與腫瘤病理特征及患者預后的關系。

一、資料與方法

1．臨床資料：收集我科2007年2月至2009年6月行手術切除并經病理證實的胰腺導管腺癌患者22例，男性13例，平均年齡64歲，女性9例，平均年齡61歲。19例患者主訴上腹部不適，20例患者伴有黃疸，1例患者無臨床癥狀。22例患者均行胰十二指腸切除術。出院后一直隨訪至今。

2．18F-FDG PET/CT檢查：19例患者行18F-FDG PET/CT檢查。按程序采集圖片，數據校正并重建后獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面斷層圖像，記錄病灶的SUV值(Standard uptake Volume)，判斷病灶的良惡性。

3．腫瘤病理特征：記錄腫瘤的大小、分化程度、TMN分期和臨床分期。TMN分期和臨床分期根據2002胰腺癌UICC/AJCC TMN分期系統。

4．免疫組化染色：常規行免疫組化檢測Smad4表達。根據染色的強度和陽性細胞百分比判斷。(-)：無染色或陽性細胞<10%；(+)：陽性細胞>10%或10%～40%的腫瘤細胞弱陽性染色；(++)：> 40%細胞弱陽性染色或10%～40%細胞強陽性染色；(+++)：> 40%細胞強陽性染色[2]。

5．統計學處理：應用SPSS13.0統計軟件進行分析。臨床資料參數采用χ2檢驗，理論頻數有一個<5 者采用矯正χ2檢驗，≥兩個理論頻數<5或n<40者采用Fisher確切概率法分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

二、結果

1．Smad4的表達及其與臨床病理特征的關系：22例胰腺癌組織中，Smad4表達(-)8例，(+)10例，(++)3例，(+++)1例(圖1)。

胰腺癌組織Smad4蛋白表達與患者的性別、年齡、吸煙和(或)飲酒、腫瘤的大小等無明顯關系，而與PET的SUVmax值、腫瘤分化程度、T及N分期、臨床分期等均呈負相關(表1)。

圖1高分化(a)和低分化(b)胰腺癌組織Smad4蛋白表達(免疫組化 ×100)

表1 胰腺癌Smad4蛋白表達與臨床病理特征的關系

2．胰腺癌組織Smad4蛋白表達與患者生存的關系：22例胰腺癌術后患者的平均生存期為22.9個月(95%CI17.0～28.8)，2年的生存率為40.9%。Smad4蛋白表達陽性患者的2年生存率為50.0%，顯著高于Smad4陰性表達患者的25%的生存率(P=0.025，圖2)。

圖2 胰腺癌Smad4蛋白表達與患者生存的關系

討論Smad4基因是胰腺癌的抑癌基因，1996年首先在胰腺癌中篩選出來，又名DPC4。Smad4是TGF-β超家族信號轉導的重要媒介，它能抑制VEGF的表達，從而抑制腫瘤的血管的增生，致腫瘤供血不足而抑制腫瘤生長。此外，Smad4還可以降低MMP-9的活性[3]，從而降低腫瘤的侵襲和轉移。文獻報道，結腸癌患者病灶的轉移與Smad4表達低下明顯相關，Smad4低表達者的腫瘤轉移明顯增加[4-5]，提示Smad4在腫瘤的轉移機制中起重要作用。Smad4分子的表達是決定患者生存期的主要相關因素，且Smad4分子表達良好主要與腫瘤分化相關[6]。PET的SUV值與腫瘤的分化程度密切相關，SUV值越高也是反映腫瘤惡性程度的指標，這是由于SUV 值與腫瘤的高速增殖能力和癌細胞的分化程度顯著相關[7]。本結果顯示，胰腺癌組織Smad4蛋白的表達與腫瘤分化程度及PET的SUVmax值顯著相關，進一步證實Smad4的表達與腫瘤的惡性程度及患者的不良預后有關。

[1] 張延齡,倪泉興.應重視胰腺癌的早期診斷和綜合治療.中華醫學雜志,2000,80: 245-246.

[2] Gialmanidis IP, Bravou V, Amanetopoulou SG, et al. Overexpression of hedgehog pathway molecules and FOXM1 in non-small cell lung carcinomas. Lung Cancer, 2009, 66: 64-74.

[3] Ali NA, Mckay MJ, Molloy MP. Proteomics of Smad4 regulated transforming growth factor-beta signalling in colon cancer cells. Mol Biosyst, 2010, 6: 2332-2338.

[4] Losi L, Bouzourene H, Benhattar J. Loss of Smad4 expression predicts liver metastasis in human colorectal cancer. Oncol Rep, 2007, 17: 1095-1099.

[5] Ohtaki N, Yamaguchi A, Goi T, et al. Somatic alterations of the DPC4 and Madr2 genes in colorectal cancers and relationship to metastasis. Int J Oncol, 2001,18:265-270.

[6] Tascilar M, Skinner HG, Rosty C, et al. The SMAD4 protein and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin Cancer Res, 2001, 7: 4115-4121.

[7] Duhaylongsod FG, Lowe VJ, Patz EF Jr, et al. Lung tumor growth correlates with glucose metabolism measured by fluoride-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Ann Thorac Surg, 1995, 60:1348-1352.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.02.023

廣東省自然科學基金(7001209)；廣東省科技計劃項目(2007B060401034)

510080 廣州，南方醫科大學，廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院肝膽胰外科

區金銳，Email：oujinrui@yahoo.com.cn

2011-11-14)

(本文編輯：屠振興)