吉非替尼耐藥的晚期非小細胞肺癌聯合重組人血管內皮抑素解救治療的臨床研究

王慧娟,張國偉,王啟鳴,朱 輝,李 鵬,閆相濤,李少梅,馬智勇

(河南省腫瘤醫院內科,河南鄭州,450003)

肺癌在我國已經是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,而非小細胞肺癌(NSCLC)占其中的85%。隨著新的化療藥物、化療方案,靶向治療的應用及二線化療的增加,晚期NSCLC患者的生存質量有所改善,但是其5年生存率仍在5%左右。恩度是由我國科研人員自主研發的全球第一個獲批用于臨床治療的重組人血管內皮抑素。作為血管生成的負性調節因子,可以抑制多種促血管生成因子的作用,從而達到抑制腫瘤新的血管生成并使已存在的腫瘤血管退縮的作用。本研究驗證了恩度作為晚期NSCLC一線治療的療效[1-2]。本研究選用恩度作為吉非替尼耐藥后的解救治療,觀察聯合治療的療效,生存和毒性反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年9月—2010年5月,共10例吉非替尼治療后耐藥的晚期NSCLC患者進入研究。其中男2例,女8例 ,年齡43～75歲 ,中位年齡61.5歲;鱗癌2例,腺癌8例;臨床分期均為Ⅳ期,接受過二次以上的治療;先前接受吉非替尼治療的中位時間是15.2個月。納入標準:①細胞學或組織學證實的晚期NSCLC;②先前接受吉非替尼治療并有確切的臨床獲益(治療期間療效評價達CR或PR,或SD≥6個月);③至少有1個雙徑可測量病灶 ,普通CT或MRI掃描≥20 mm,螺旋CT掃描直徑≥10 mm;④體力狀態(ECOG PS)評分為0～2;⑤年齡18～75歲;⑥預計生存期>3個月;⑦受試者無主要器官功能受損;⑧患者對接受的治療和隨訪有良好的依從性。

1.2 方法

所有患者在吉非替尼治療期間評價為進展(PD)后,繼續接受吉非替尼治療并在1周內開始聯合恩度治療。恩度用法:每周期21 d,第1～14天應用,15 mg/(次·d),加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注時間大于3 h。

1.3 療效判定

近期療效:治療開始前1周內完成包括病史采集、體格檢查、胸部 CT、頭顱CT或 MRI以及腹部CT、B超等的基本評估。根據RECIST療效標準,近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和PD。以CR+PR計算客觀緩解率(ORR),以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR),DCR患者4周后再復查CT進行確認。每1～2個周期全面復查評價療效。生存:包括無進展生存期(PFS:自治療開始之日隨訪至患者病情進展或者死亡的時間)和總生存期(OS:自治療開始之日隨訪至患者死亡的時間)。

2 結 果

2.1 近期療效

患者中,僅獲得PR 1例(10%),SD 6例(60%),PD 3例(30%);ORR為10.0%,DCR為70.0%。由于達到客觀緩解例數過少,沒有進行ORR的相關因素分析。logistic多因素回歸分析顯示DCR與患者的性別、年齡、PS評分、病理類型及易瑞沙服藥時間長短均無相關性(P>0.05),見表1。

表1 基線特征與DCR相關性的多因素分析

2.2 中位PFS和OS

截止到進行數據分析為止,所有10例患者聯合治療后的中位PFS為4.2個月(95%CI:3.21個月～5.19個月)。聯合治療開始后的中位OS是8個月(95%CI:4.96個月～11.04個月)。COX回歸分析顯示患者的PFS和OS與性別、年齡、PS評分、病理類型及易瑞沙服藥時間長短均無相關性。

3 討 論

表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFR)途徑在癌癥的發生發展過程中具有重要作用,并且發現生長因子受體家族在NSCLC中高表達。EGFR是一種細胞膜結合型受體,通過與不同的配體結合后,激活下游的細胞信號傳導通路,經由MAPK和AKT途徑調節腫瘤細胞的增殖、生存、侵襲、轉移及腫瘤誘導的血管發生[3]。針對這一信號傳導途徑的小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是肺癌臨床治療中應用最為成功的靶向藥物之一[4]。但是,直接針對癌癥細胞的靶向治療有一些難于克服的缺點:腫瘤組織之間存在嚴重的異質性;以腫瘤細胞作為治療的靶點從生物學和遺傳學講不穩定[5]。在臨床治療中觀察到接受EGFR-TKIs治療有效的大多數患者在治療1年后即出現耐藥。對于EGFR-TKIs耐藥后的治療,目前沒有標準的模式,有些治療仍在研究階段,未能推廣用于臨床[6]。

針對微環境治療與靶向癌細胞治療相比有其自身的優勢:不容易產生抗藥性,組織間的異質性更少,對治療的反應相對可預見。腫瘤的血管是腫瘤微環境的重要組成部分,血管內皮生長因子(VEGF)是介導血管發生的關鍵因子。第一個用于臨床治療的靶向VEGF藥物是貝伐單抗。在ECOG4599[7]研究中,貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑方案一線治療晚期NSCLC使患者的生存結果首次突破1年。

HER-1/EGFR和VEGF有共同的下游信號傳導途徑,聯合作用于這兩個靶點的藥物抗治療腫瘤可能會有協同作用,額外增加臨床獲益。一項Ⅱ期臨床研究結果顯示,厄洛替尼聯合貝伐單抗治療復治的非鱗癌中位OS達到 13.7個月[8]。但是,在厄洛替尼聯合貝伐單抗治療一線化療失敗的進展期NSCLC的Ⅲ期臨床研究中[9],僅觀察到與厄洛替尼單藥治療相比提高了ORR(13%、6%),延長了 PFS(3.4個月、1.7 個月;HR 0.62;95%CI 0.52～0.75),但是患者的總生存沒有得到延長。

聯合阻斷VEGFR和EGFR信號傳導途徑能夠克服EGFR抑制劑的原發或獲得性耐藥[10],推測腫瘤的血管發生與耐藥有關。本研究選取血管內皮抑素作為EGFR-TKIs治療失敗后的晚期NSCLC的解救治療,聯合治療后盡管僅觀察到1例患者獲得PR,但是患者的生存卻得到明顯的延長,PFS達4.2個月,OS達8個月;并且患者的耐受性良好,沒有觀察到明顯的毒副作用。提示對于吉非替尼獲得性耐藥患者,可以嘗試采取恩度聯合治療的方法。這是對EGFR-TKIs獲得性耐藥后治療方法的一次探討,提示通過抑制腫瘤血管發生的途徑克服耐藥可能是解決耐藥的方法之一,盡管還需要加強基礎研究發現其中的內在機制。

[1]王慧娟,王啟鳴,張國偉,等.重組人血管內皮抑制素聯合含鉑方案一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].腫瘤,2011,31(3):264.

[2]朱 輝,張國偉,王慧娟,等.恩度聯合NP或GP方案一線治療晚期非小細胞肺癌療效比較[J].醫藥論壇雜志,2011,(2):59.

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