利伐沙班合成路線圖解

符利梅 蔣翔銳 沈敬山 趙 波

1.南京師范大學化學與材料科學學院，江蘇南京 210097；2.中科院上海藥物研究所藥物合成研究室，上海 201203

利伐沙班合成路線圖解

符利梅1蔣翔銳2沈敬山2趙 波1

1.南京師范大學化學與材料科學學院，江蘇南京 210097；2.中科院上海藥物研究所藥物合成研究室，上海 201203

本文綜述了已經報道的利伐沙班及其關鍵中間體4-氨基苯基-3-嗎啉酮的合成路線，分別從原料、反應條件、收率等方面對每條路線進行了總結。根據原料易得程度、路線長短、條件是否溫和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺為起始原料，C路線的合成路線比較適合大量制備，這為大規模工業化生產提供了依據，希望對實際生產有所幫助。

利伐沙班；合成路線；圖解

利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一種口服抗凝血藥物，由拜耳公司研發。2008年分別在加拿大和歐盟上市，用于預防成年患者髖關節及膝關節置換手術后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。2011年7月經過美國FDA批準上市，同時在靜脈血栓患者的二級預防、治療心房顫動和急性冠狀動脈綜合癥等領域進行臨床試驗。利伐沙班通過高選擇性直接抑制Xa因子達到抗凝血作用，與傳統抗凝血藥物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點[4-5]。根據不同起始原料及工藝，本文對目前已經報道的利伐沙班（1）及其關鍵中間體4-氨基苯基-3-嗎啉酮（19）的合成路線進行了總結，有利于利伐沙班的工業合成。

1 中間體19的合成

1.1 以2 -（2-氯乙氧基）乙酰氯為起始原料

2 -（2-氯乙氧基）乙酰氯，在碳酸鉀作用下和對硝基苯胺（24）發生酰化反應得23（83.6%），23在堿性條件下發生分子內關環反應得20（97%）[6-7]，然后經過催化氫化反應得到19（85%）[11]，催化劑為活性鎳。三步反應得到中間體19，總收率較高（69%），但是起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯不易得，需要另行制備。

1.2 以對氟硝基苯為起始原料

對氟硝基苯（26）與嗎啉溶于DMSO中，100℃下反應4 h生成25（98%），然后將25溶于二氯甲烷中，在芐基三乙基氯化銨、高錳酸鉀作下，回流 10 h后，生成了 20（30%）[8-9]，雷尼鎳將其還原成19[11]。這種方法第一步收率很高，但是在使用高錳酸鉀氧化的時候，副反應多，收率低（30%），有產物不易純化的問題，不適于大量制備。

1.3 以N-苯基乙醇胺為起始原料

N-苯基乙醇胺（22）與氯乙酰氯在氫氧化鈉作用下進行關環反應得到21（68%），21結構中的苯環用濃硫酸和硝酸進行硝化得20（69%）[10-11]，然后被還原成19[11]。該方法的關環反應與硝化反應的收率中等，具有原料易得的優點，可以進一步優化，以期提高收率。

1.4 以對碘苯胺為起始原料

對碘苯胺（28）與3-嗎啉酮（27）溶于二氧六環中，在碘化亞銅和N，N-二甲基乙二胺的作用下，加熱至110℃反應12 h后生成了19（50%）[12-13]。這種方法只需要一步取代反應即可得到中間體19，但是對碘苯胺價格較貴，不適合于大量生產。

2 1的合成

2.1 A路線

5 -氯噻吩-2-羧酸（6）與氯化亞砜作用生成酰氯5，然后在堿性條件下和（2S）-3氨基-1，2-丙二醇反應生成4（92%），4與氫溴酸反應生成伯羥基溴代的產物（71%）。3與19在三甲吡啶的作用下發生烴基化反應得到了2（62%），2在1-甲基-2-吡咯烷酮中和CDI反應得到1[14-15]，收率為92%。共四步反應，總收率37%，反應條件較為溫和。

2.2 B路線

19 與（R）-環氧氯丙烷（18）在碳酸氫鈉的作用下進行烴基化反應生成9（46%），9在N，N-二異丙基乙胺中被氯甲酸甲酯酰化得到8（87%）。19也可以先和氯甲酸甲酯在N，N-二異丙基乙胺中反應生成10（95%），10再與（R）-環氧氯丙烷在鈉氫的作用下生成8（42%），8與7在正丁基鋰或LiH-MDS強堿存在的條件下反應得到1（64%）[16]。兩種方法均為三步反應，總收率均為26%。其中在最后一步8與7的反應中，要用到強堿正丁基鋰或LiHMDS及低溫反應條件。

2.3 C路線

19 可以與 13 在乙醇和水（9∶1）中回流生成 12（92%）[9]。12也可以經過另一種方法得到：由19先與（R）-環氧氯丙烷（18）在異丙醇中回流得到17（70%），17再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應[17]，產率為93%。12在N，N-二異丙基乙胺作用下與氯甲酸甲酯反應得到的產物（97%），再與5在N，N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中反應得到11（99%），11在碳酸鉀作用下與甲胺（40%）反應生成1（86%）[17]。C路線中的兩種方法，合成步驟分別為四步和五步，收率為76%和54%。該路線反應條件溫和，收率高，操作比較簡單，適用于較大規模制備。

2.4 D路線

19 與（R）-環氧氯丙烷（18）反應得到 17，17 與 CDI反應得到的16，前兩步的收率為29%。16再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應得到15（55%），15與肼反應得到14，14在三乙胺的作用下與5反應生成了1[9]，后兩步的收率為56%。路線D共五步反應，總收率為9%。

2.5 E路線

19 與13 反應得到12（93%），12在DMAP催化下與CDI反應得到15（91%），15與40%的甲胺水溶液在乙醇中回流反應得到14。14在三乙胺作用下，與5反應得到1[7,10,18-19]，最后兩步的總收率為74%。E路線共四步反應，總收率為63%。

利伐沙班的合成方法見圖1。

圖1 利伐沙班的合成路線

3 小結

利伐沙班因具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點，應用前景廣泛。尋找高效、環保的合成方法具有重要意義。本文在起始原料、合成工藝、產率等方面對合成方法進行了歸納總結，希望有助于對利伐沙班的合成研究。

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Graphical synthesic routes of Rivaroxban

FU Limei1JIANG Xiangrui2SHEN Jingshan2ZHAO Bo1
1.School of Chemistry and Materials Science,Nanjing Normal University,Jiangsu Province,Nanjing 210097,China;2.Department of Medicinal Chemistry,Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 201203,China

Graphical synthesic routes of rivaroxban reported and the key intermediate of 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one are reviewed in this article.Respectively,starting materials,operations,yield,etc.are summarized.We can conclude that N-phenyl ethanol amine as the starting material,route C is more suitable for large production according to the material,route length and yield level.It provides a basis for large-scale industrial production and hopes to have advantages in the production of the actual situation.

Rivaroxban;Synthesic routes;Graphic

R973.2

A

1673-7210（2012）04（c）-0112-02

江蘇省科技廳科技支撐計劃（項目編號：BE2011196）；上海市重點科技攻關項目（項目編號：10391901800）資助。

符利梅（1985-），女，漢族，山西大同人，碩士研究生，主要從事藥物合成工作。

趙波（1969-），男，漢族，山東臨朐人，教授，主要從事藥物化學研究。

2011-11-28 本文編輯：衛 軻）