氨氯地平和坎地沙坦聯用對原發性高血壓尿微量清蛋白的影響

曹曉霞

尿微量清蛋白 (MAU)升高是原發性高血壓早期腎損害的證據之一。早期有效控制血壓、降低MAU水平是防止及逆轉原發性高血壓患者腎損害的關鍵。本研究旨在討論聯合應用鈣拮抗劑 (氨氯地平)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (坎地沙坦)及單用對原發性高血壓患者血壓及MAU的影響，觀察其療效，為臨床用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院心血管內科2009年3月—2011年3月門診確診為原發性高血壓1、2級并早期腎損害的患者共90例，其中男66例，女24例，平均 (57.0±9.3)歲，平均病史 (6.3±1.7)年。診斷標準:(1)符合2005年我國高血壓防治指南制訂的高血壓標準，血壓≥140/90 mmHg;(2)根據美國NKF－DOQI的標準，MAU定義為:24h尿清蛋白排泄量30～300mg;排除標準:除外繼發性高血壓、嚴重心功能不全、急性冠脈綜合征、肝腎功能不全、急慢性腎臟疾病、尿大量蛋白尿及糖尿病患者。

1.2 方法

1.2.1 分組及服藥方法 入選患者按就診順序隨機分為氨氯地平+坎地沙坦聯合組 (氨氯地平5mg/d+坎地沙坦8mg/d，n=30)、氨氯地平組 (氨氯地平5mg/d，n=30)、坎地沙坦組 (坎地沙坦8mg/d，n=30)。3組治療前年齡、性別、病程、血壓、血清肌酐及MAU比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。療程為6個月，隨訪1次/月。第2周末若單藥組血壓未達標則將單用組藥物劑量加倍，直至血壓達標療程結束。對于因血壓控制不佳而引起不適及血壓下降過低的患者則退出實驗。所有受檢者在嚴密觀測病情的情況下停藥1周，每天測血壓2次。1周后服藥及受檢。服藥方法:所有藥物均每天上午7:00～9:00服用，1次/d。

1.2.2 觀察指標及檢測方法 (1)血壓:入選患者治療后每周用水銀柱血壓計袖帶法測上肢坐位血壓1次，每次連續測2次取其均值記錄，如2次相差大于5mmHg，則測3次取3次均值;(2)腎功能檢查:治療前及療程開始后3個月、6個月分別采集靜脈血、留取24h尿液標本，24h內測定各組肌酐、MAU排泄量。24h MAU采用放射免疫法測定，肌酐用采苦味酸法自動生化儀測定，所有實驗室檢查均由我院檢驗科完成。

1.2.3 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件包對數據進行處理，計量資料以 (±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血壓比較 治療3個月后氨氯地平組、坎地沙坦組和聯合組治療后收縮壓及舒張壓均較治療前明顯降低 (P＜0.01)，聯合組效果更明顯 (P＜0.01)，療效優于坎地沙坦組 (P＜0.01)，與氨氯地平組無明顯差異 (P＞0.05)。治療6個月后聯合組較氨氯地平組顯示了更有效的降壓作用 (P＜0.05)，氨氯地平組雖較坎地沙坦組血壓下降有更低趨勢，但無統計學差異 (見表2)。

2.2 各組治療前、后肌酐、MAU情況 3組治療前后肌酐均無明顯變化。3組治療3個月后MAU均較治療前明顯減少 (P＜0.01)，且隨時間延長作用更明顯。兩個單用組與聯合用藥組比較，坎地沙坦組優于氨氯地平組 (P＜0.01)，聯合組優于坎地沙坦組 (P＜0.05，見表2)。

表1 3組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in three groups'patients

表2 3組治療前后血壓、肌酐、MAU結果比較Table 2 Comparison of SBP，DBP，Cr，MAU in three groups'patients before and after treatment

2.3 不良反應 本次試驗中無患者血鉀升高超過5.5mmol/L。2例出現少許干咳，不影響生活質量，完成試驗。4例踝部水腫現象，來自氨氯地平組，堅持試驗完成。沒有血壓過低現象。

3 討論

近期的許多研究顯示，聯合降壓能使得血壓較快達標，更好地降低患者血壓，理論上有很多優點，可促進患者預后的改善。本研究顯示，3組患者分別經坎地沙坦、氨氯地平及聯合治療后血壓均有明顯下降，但聯合用藥優于單一用藥，氨氯地平與坎地沙坦降壓無明顯差異，說明兩藥均有良好的降壓效用，二者聯合更能有效地降低患者血壓。這與Naoyuki等［1］研究結果一致。

原發性高血壓是腎臟損害的獨立危險因素，增加腎臟疾病的發病率以及腎衰竭的發生率和致死率，25%的終末期腎病是高血壓所致。在原發性高血壓病患者早期腎損害階段尿素氮、肌酐則正常，尿常規檢查蛋白質陰性，而腎臟此時已出現了一些腎小管、腎小球形態及功能的異常。MAU的分子質量為69ku，是一種帶有負電荷的大分子蛋白，分子直徑3.6nm。高血壓病患者因腎小球超過濾、腎小球基底膜功能受損、內皮功能異常以及腎小球硬化［2］，這幾種機制最終導致腎小球濾過膜通透性增加或者電荷屏障破壞、尿中MAU排泄增加。MAU的排泄增加提示腎小球濾過膜損害，是高血壓早期腎損害的證據和預后的一個可靠指標。因此，MAU檢測已成為識別高血壓早期腎臟損害的一項敏感而可靠的指標，同時也是高血壓患者心腎并發癥的獨立預測因子［3］。

本研究患者用藥前均有不同程度早期腎臟損傷，MAU不同程度增高，但無明顯差異。用藥后3組尿微量清蛋白都有明顯下降，且有時間依賴性，MAU不斷降低。治療3個月后坎地沙坦即顯示了較氨氯地平的優越性，6個月后聯合用藥組顯示了較坎地沙坦的優越性。提示聯合用藥不僅有很好的降壓效應，同時有更好地降MAU的作用，從而達到早期保護腎功能的作用。這與 Bakris等［4］、Nakagawa 等［5］觀察到的結果類似。

其機制可能如下:氨氯地平可降低系統血壓，持久擴張腎小球入球小動脈，使腎血流量和腎小球濾過率增加，改善腎臟缺血等可能機制保護腎臟，同時還可能通過降低殘余腎單位的代謝需求來減少腎衰的進展速度，從而減少尿蛋白質的生成［6］。但作為長效L型鈣通道拮抗劑，對入球小動脈作用大于出球小動脈，使腎小球入球小動脈壓力雖降低，但腎小球內仍有高灌注壓、高濾過壓存在的可能，從而抵消了部分降壓對腎的保護作用。坎地沙坦是血管緊張素受體1(AT1)特異性阻滯劑，其在受體水平上完全地阻斷血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)的作用，在有效控制血壓的同時，對腎小球出球小動脈有較好的擴張作用 (與出球小動脈壁上AT1受體密度顯著高于入球小動脈有關)，從而能有效地降低腎小球內灌注壓［7］;與此同時，AT1的完全阻斷后所堆積的AngⅡ作用于血管緊張素受體2(AT2)，從而發揮其抗增殖、擴血管作用，有效地改善腎小球基底膜的病變，從而有效地改善高血壓早期蛋白尿。兩藥合用，除有更有效的降血壓作用外，對腎小球既擴張了入球小動脈，又擴張了出球小動脈，最大限度地發揮了降低了腎小球的灌注壓和濾過壓，從而更有效地減少了蛋白尿，改善高血壓病的預后。

因此，當高血壓患者出現早期腎損害時，應盡早發現，盡早聯合降壓治療。坎地沙坦酯和氨氯地平合用是高血壓早期腎損害治療的優先選擇，能更好地降低血壓和保護腎臟，提高高血壓患者的用藥依從性，以進一步改善獲益。

1 Sever P.Neo hypertension guidelines from the National Institute for Health and clinical excellence and the british hypertension society［J］.Journal of Renin－Aldosterone System，2006，7:61－63.

2 Redon J，Pascual JM.Development of microalbuminuria in essential hypertension ［J］.Curr Hypertens Rep，2006，8(2):171－177.

3 王敬麗，許祥貴，莫寧，等.社區高血壓人群微量清蛋白尿的患病率與影響因素分析［J］.中國全科醫學，2010，13(1):213.

4 Ogihara T，Kikuchi K，Matsuoka H，et al.The Japanese Society of Hypertesion Guidelines for the management of hypertension(JSH 2009)［J］.Hypertens Res，2009，32:3 －107.

5 Nakagawa N，Fujino T，Kabara M，et al.AngiotensinⅡ receptor blocker and long－acting calcium channel blocker combination therapy decreases urinary albumin excretion while maintaining glomerular filtration rate［J］.Hypertens Res，2011，34(10):1121－1126.

6 Rutecki G.Review:alpha－antagonists and calcium channelblockets both improve spontaneous expulsion of kidneystones［J］.Evid Based Med，2008，13(4):111.

7 丁建平，廖志雄.坎地沙坦治療輕、中度原發性高血壓164例臨床療效觀察［J］.中國心血管病研究，2009，7(5):348－350.