急性冠脈綜合征炎癥介質(zhì)的血漿水平及阿托伐他汀的干預作用

趙秀峰 劉麗軍 馬燕霞 信栓力 常超 蔡曉清 劉東燕 張芙嫻 房寶軍

1.河北省邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北邯鄲 056002；2.河北省邯鄲市第四醫(yī)院外科，河北邯鄲 056002

急性冠脈綜合征炎癥介質(zhì)的血漿水平及阿托伐他汀的干預作用

趙秀峰1劉麗軍1馬燕霞1信栓力1常超1蔡曉清1劉東燕1張芙嫻1房寶軍2

1.河北省邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北邯鄲 056002；2.河北省邯鄲市第四醫(yī)院外科，河北邯鄲 056002

目的探討血漿單核細胞趨化因子-1（MCP-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在急性冠狀動脈綜合征（ACS）發(fā)病機制中的作用，以及阿托伐他汀對炎癥介質(zhì)的干預作用。方法入選冠狀動脈造影確診的ACS患者70例作為ACS組，冠狀動脈造影結(jié)果正常受試者40例作為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測所有受試者術(shù)前空腹MCP-1及MMP-9血漿水平，ACS組患者口服阿托伐他汀4周后再次檢測空腹MCP-1及MMP-9血漿水平。結(jié)果ACS組血漿MCP-1、MMP-9水平為（24.13±6.24）ng/L、（19.75±4.63）mg/L，與對照組（18.97±5.87）ng/L和（15.45±4.38）mg/L比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），服用阿托伐他汀4周后ACS組血漿MCP-1及MMP-9血漿水平明顯下降（P＜0.01）。結(jié)論炎癥反應可能參與ACS的發(fā)病過程，阿托伐他汀在抑制ACS患者炎癥反應、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，減少急性心血管事件方面可能有一定的作用。

阿托伐他汀；急性冠狀動脈綜合征；單核細胞趨化因子-1；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

在我國冠心病是最常見的心臟病，其病理基礎是動脈粥樣硬化，急性冠狀動脈綜合征（acute cononary syndrome，ACS）是冠心病最常見的一種臨床類型。研究證實，慢性炎癥是動脈粥樣硬化的病原學特點，炎癥介質(zhì)在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展及演變過程中發(fā)揮著不可替代的作用，也可能是造成斑塊的不穩(wěn)定、破裂的主要因素[1]。其中單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotactic factor-1，MCP-1）在動脈粥樣斑塊形成發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，與ACS的發(fā)生也密切相關(guān)[1-2]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）與動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有密切關(guān)系，可作為ACS不穩(wěn)定斑塊的標志物，成為其診斷和預后的良好指標[3]。本研究擬探討ACS患者血漿MCP-1、MMP-9水平變化，以及阿托伐他汀對炎癥介質(zhì)的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3～10月在河北省邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的行冠狀動脈造影證實的ACS患者70例作為ACS組，其中，男38例，女32例；年齡55～78歲，平均（62.12±2.52）歲。同時選擇冠狀動脈造影正常者40例作為對照組，其中，男24例，女16例；年齡53～76歲，平均（61.53±2.34歲）。兩組在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。入選ACS患者常規(guī)予以拜阿司匹林、波立維、β-受體阻滯劑、硝酸酯類擴血管藥，皮下注射低分子肝素等藥物，并加服輝瑞公司生產(chǎn)的阿托伐他汀20mg/d（商品名：立普妥）。

1.2 標本收集

ACS組于入院第1天及服藥4周后分別采集外周空腹靜脈血10mL，對照組晨起空腹抽取10 mL外周靜脈血，常溫離心取血漿置-70℃冰箱中保存，3個月內(nèi)同批檢測。

1.3 血漿MCP-1和MMP-9測定

利用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血漿MCP-1和MMP-9（藥盒購自深圳晶美公司），用抗人單克隆抗體預包被酶聯(lián)板，加入待測樣品及樣標品，再加酶標抗體，催化顯色，使用美國Bio-Rad公司生產(chǎn)MODEL全自動酶聯(lián)檢測儀測光密度值，根據(jù)標準曲線測得待測樣品濃度（單位為ng/L或mg/mL）。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 13.5統(tǒng)計軟件包，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗或配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病危險因素

入選兩組間冠心病危險因素糖尿病、高血壓、吸煙、三酰甘油、總膽固醇方面差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較（例）

2.2 血漿MCP-1和MMP-9水平

ACS組血漿MCP-1、MMP-9水平顯著高于對照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組血漿MCP-1和MMP-9水平比較（±s）

表2 兩組血漿MCP-1和MMP-9水平比較（±s）

組別例數(shù)MCP-1（ng/L）MMP-9（mg/L）對照組ACS組t值P值40 70 18.97±5.87 24.13±6.24 1.13＜0.01 15.45±4.38 19.75±4.63 1.12＜0.01

2.3 阿托伐他汀對ACS組患者血漿中MCP-1、MMP-9水平的影響

實驗隨訪4周，ACS組患者有4例未能堅持服藥，結(jié)束時有4例患者肝功能損害，停藥1個月后肝功能恢復正常，所有患者結(jié)束時都沒有藥物引起的心肌酶學改變。ACS患者血漿MCP-1、MMP-9水平都有明顯下降（P＜0.01）。見表3。

表3 ACS組治療前后血漿MCP-1、MMP-9水平比較（±s）

表3 ACS組治療前后血漿MCP-1、MMP-9水平比較（±s）

時間例數(shù)MCP-1（ng/L）MMP-9（mg/L）治療前治療后t值P值62 62 23.24±6.11 18.78±5.97 1.05＜0.01 18.97±4.76 13.28±4.77 1.01＜0.01

3 討論

單核/巨噬細胞浸潤是ACS形成過程中炎癥反應的最顯著特征，單核/巨噬細胞在MCP-1趨化作用下發(fā)生遷移并聚集在血管內(nèi)皮細胞下，使單核/巨噬細胞激活，并釋放溶酶體酶，產(chǎn)生白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)并吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞從而構(gòu)成ACS斑塊發(fā)生、發(fā)展的重要機制[4-6]。據(jù)文獻報道，MCP-1是ACS獨立的危險因素之一，與其基因及多態(tài)性密切相關(guān)，MCP-1和CCR2受體結(jié)合，激活絲裂素活化激酶級聯(lián)反應，介導多種轉(zhuǎn)錄因子、炎癥介質(zhì)等活化，導致斑塊不穩(wěn)定，易損斑塊形成、發(fā)展、破裂是一個泡沫形成增多，脂核不斷增大，膠原減少，局部以單核/巨噬細胞為特征的炎性活動增加，導致纖維帽變薄破裂的過程[1-2]。本實驗結(jié)果提示ACS組血漿MCP-1水平與對照組相比，有明顯增高（P＜0.01），MCP-1血漿水平增高，誘導單核/巨噬細胞浸潤并激活，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞，促使斑塊不穩(wěn)定、破裂，最終導致ACS患者心血管事件的發(fā)生。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)單核/巨噬及表面內(nèi)皮細胞均能合成和分泌MMMP-9，降解血管平滑肌細胞，使纖維帽變薄，MMP-9活性越高，細胞外基質(zhì)降解越嚴重，而成為不穩(wěn)定斑塊最易破裂的區(qū)域[7]。MMP-9通過過度降解血管基底膜的膠原影響不穩(wěn)定斑塊的穩(wěn)定性，還參與動脈粥樣硬化心臟病及心肌梗死后心肌重構(gòu)的發(fā)生及過程[8]。本研究顯示，ACS組MMP-9血漿水平明顯高于對照組（P＜0.01），暗示MMP-9可能破壞覆蓋于斑塊表面的纖維帽，削弱其抵抗應力的作用，使斑塊易于發(fā)生破裂，繼發(fā)血栓形成和機化，導致ACS心血管事件的發(fā)生。

阿托伐他汀干預后發(fā)現(xiàn)MCP-1、MMP-9血漿水平明顯下降，目前發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有調(diào)脂作用外，還有調(diào)脂外重要作用，如抑制血管平滑肌的增殖與移行，改善內(nèi)皮細胞功能，防止血栓形成，阻止ACS患者的炎癥介質(zhì)誘導表達，至于阿托伐他汀通過何種途徑抑制MCP-1和MMP-9血漿水平，需進一步深入研究。

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Serum levels of inflammatory mediators in patients with acute cononary syndrome and intervention of Atorvastatin

ZHAO Xiufeng1 LIU Lijun1 MA Yanxia1 XIN Shuanli1 CHANG Chao1 CAIXiaoqing1 LIU Dongyan1 ZHANG Fuxian1 FANG Baojun2
1.Department of Cardiology,the First Hospital of Handan City,Hebei Province,Handan 056002,China;2.Department of Surgery,the Fourth Hospital of Handan City,Hebei Province,Handan 056002,China

ObjectiveTo explore the role of monocyte chemotactic factor-1(MCP-1)and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)in themechanism of patientswith acute cononary syndrome(ACS),and the effects of Atorvastatin on these factors.MethodsThe patients with diagnosed ACS(ACS group,n=70)by coronary angiography and the persons with the normal outcomes of coronary angiography(control group,n=40)were selected.The plasma MCP-1,MMP-9 levels were detected by enzyme-linked turbidmetric and immunosorbent assay(ELISA)in all patients before surgery,the plasma MCP-1,MMP-9 were detected after oral administration of Atorvastatin for 4 weeks in the patientswith ACS once again.ResultsThe levels of plasma MCP-1[(24.13±6.24)ng/L],MMP-9[(19.75±4.63)mg/L]in patientswith ACS group were significantly increased compared with those of control group[(18.97±5.87)ng/L,(15.45±4.38)mg/L](P＜0.01).A significant decreased plasma MCP-1,MMP-9 were observed 4 weeks after Atorvastatin-taken(P＜0.01).ConclusionInflammatory response might play an important role in the pathogenesis of ACS,Atorvastatin can give better anti-inflammatory and antioxidation and better prognosis in the patientswith ACS.

Atorvastatin;Acute cononary syndrome;Monocyte chemotactic factor-1;Matrixmetalloproteinase-9

R541.4

A

1673-7210（2012）11（b）-0034-02

河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目（07150）。

2012-07-10 本文編輯：谷俊英）