治療肺結核合并Gilbert綜合征一例

何丙生 李雙初 陳暉 冷劍輝

患者，男，50歲。2009年4月8日因“肺結核化療1個月，惡心、厭食、乏力1周余”住院。

患者1個月前因咳嗽、咯痰15d，就診于孝感市中心醫院。胸部CT示右肺上葉后段、下葉背段及中葉斑片狀、結節狀高密度影。血常規：WBC 4．2×109／L，RBC 3．84×1012／L，血紅 蛋 白 （Hb）127g／L，血小 板 （platelet，PLT）110×109／L，淋巴細胞比率0．292，單核細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞比率之和0．080，中性粒細胞比率0．628。肝功能：丙氨酸轉移酶（alanine transaminase，ALT）23U／L，總膽紅素 （serum total bilirubin，STB）44．7μmol／L，結合膽紅素（conjugated bilirubin，CB）5．7μmol／L，非 結 合 膽 紅 素（unconjugated bilirubin，UCB）39．0μmol／L。腎功能正常，乙肝表面抗原和表面抗體、e抗原和e抗體、核心抗體均陰性，丙肝抗體IgM和IgG、甲肝抗體IgM、戊肝抗體IgM均陰性，肝膽脾及雙腎B超均無異常。診斷為黃疸并肺結核可能。轉當地縣CDC結核病防治科（簡稱“結防科”），痰涂片查抗酸桿菌3次1＋，以2H3R3E3Z3／4H3R3化療，H 0．6g、R 0．6g、E 1．25g、Z 2．0g，均隔日空腹頓服，同時采用肌苷和葡醛內酯護肝。服藥1個月后復診，咳嗽、咯痰消失，訴惡心、厭食、乏力1周余，轉我所住院。

既往史：否認結核病史。2006年曾因反復黃疸20余年在華中科技大學附屬同濟醫院住院診治。肝穿刺病理診斷報告：鏡下見2小條肝穿刺組織，肝細胞索及肝竇結構清晰，小葉結構完整，部分肝細胞呈輕度水樣變，少許呈氣球樣變，肝細胞內可見細小棕黃色色素顆粒沉積，以小葉中央靜脈周圍為主，竇腔內可見少許炎癥細胞浸潤。意見：Gilbert綜合征可能性大；請臨床結合病史進一步考慮。出院診斷為Gilbert綜合征。服苯巴比妥（phenobarbital，Phb）有效，易反復。服用Phb后產生輕度皮膚過敏。其父親也患Gilbert綜合征。

查體：皮膚及鞏膜黃染，未見出血點及瘀點瘀斑，雙肺呼吸音粗，心腹無異常。實驗室檢查：ALT 378U／L，STB 75．4μmol／L，CB 16．2μmol／L，UCB 59．2μmol／L。腎功能檢查正常。血常規檢查：WBC 3．1×109／L，RBC 3．89×1012／L，Hb 126g／L，PLT 44×109／L，淋巴細胞比率0．340，單核細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞比率之和0．082，中性粒細胞比率0．587。痰涂片抗酸桿菌陰性。連續3d查血常規，PLT分別為42×109／L、39×109／L、46×109／L，WBC分別為3．2×109／L、3．4×109／L、3．5×109／L。診斷：（1）肺結核；（2）Gilbert綜合征；（3）藥物性肝損害；（4）抗結核藥致WBC和PLT減少。

表1 患者抗結核治療前、中、后肝功能和血常規變化

臨床處理：（1）停抗結核藥。（2）茵梔黃20ml加入5%葡萄糖250ml，甘利欣30ml加入5%葡萄糖250ml，肌苷0．6g、ATP 40mg、Vit C 3．0g、Vit B6 0．1g加入5%葡萄糖250ml，均每天1次（qd）靜脈點滴。（3）利可君、鯊肝醇口服。每周查1次肝功能和血常規。

治療6周后 ALT恢復正常，STB 65．8μmol／L，PLT 49×109／L，WBC 3．6×109／L，無惡心、厭食，乏力明顯好轉。調整治療：（1）換用2SPaELfx／10PaELfx化療：S 0．75g／qd肌內注射（簡稱“肌注”）；Pa（pasiniazid，對氨基水楊酸異煙肼）0．5g／每天2次（bid）、E 0．75g／qd、Lfx（levofloxacin，左氧氟沙星）0．6g／qd，均口服；（2）肌苷和葡醛內酯護肝；（3）強的松30mg／qd口服；（4）Phb 30mg／bid口服。第3周檢查結果：PLT為105×109／L，WBC為6．4×109／L，STB為16．9μmol／L，停用Phb，患者出院轉門診治療。從第4周開始，強的松每周遞減5mg。強的松遞減時，PLT逐漸降低，第6周為75×109／L。以強的松15mg／qd維持治療，PLT保持在55×109／L以上，化療1年治愈。停藥隨訪18個月，肺結核未復發。患者抗結核治療前、中、后肝功能和血常規變化見表1。

討 論

Gilbert綜合征是一種以UCB輕度升高為主要表現的常染色體遺傳病［1］。臨床表現為慢性波動性黃疸，大多出現在青年期，男性多見；常因疲勞、緊張、飲酒、女性月經或附加感染而出現或加深。常無自覺癥狀，或僅有輕度疲乏，全身狀況良好；除UCB升高外，各項肝功能試驗均基本正常［2］。尹洪竹等［3］報告96例Gilbert綜合征患者中，83例（90%）ALT正常，13例（10%）（其中9例合并藥物性及酒精性肝病）ALT輕度升高（48～70U／L）。未見Gilbert綜合征患者白細胞和血小板減少的報告。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronyl transferases，UGT）基因啟動子區的基因多態性是發生Gilbert綜合征的分子遺傳學基礎［4］。Phb可誘導UGT同工酶活性，有利于膽紅素排泌［5］，可治療Gilbert綜合征。

本例患者治療結核前無肝損害癥狀，CB、ALT和血常規均正常，服HREZ 1個月后出現惡心、厭食、乏力，CB升高，ALT明顯升高，白細胞和血小板減少，故考慮為抗結核藥所致肝損害和白細胞、血小板減少。對于肺結核合并Gilbert綜合征患者，如何處理抗結核藥所致黃疸加深和選擇安全有效的抗結核方案文獻報告較少。從本例患者可吸取以下經驗教訓：（1）肺結核合并Gilbert綜合征化療時最好不用標準方案2H3R3E3Z3／4H3R3，因為R能降低UGT活性，從而造成UCB增高［6］；（2）若因其他原因已用標準方案，則應囑患者在開始化療的1周至10d復查肝功能、血常規等，以后在化療的每個月末復查1次；（3）若化療中ALT和STB單項或者兩項同時升高，則應暫停化療，并積極對癥處理；（4）普通退黃護肝藥對Gilbert綜合征患者抗結核藥所致黃疸加深療效欠佳；（5）Phb和強的松聯用對Gilbert綜合征患者抗結核藥所致黃疸加深治療有效；（6）用強的松時，必須同時加強抗結核治療；（7）若合并PLT減少，強的松可同時起到升PLT的作用；（8）若強的松遞減時PLT逐漸降低，則可以10～15mg（qd）維持治療，使PLT保持在50×109／L以上，直至結核病治愈；（9）2SPaELfx／10PaELfx方案治療合并HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性的初治肺結核患者較為安全且療效可靠［7］。本例患者以標準方案化療導致肝功損害、黃疸加深、WBC和PLT減少，換用本治療方案后順利治愈，故肺結核合并Gilbert綜合征患者以2SPaELfx／10PaELfx方案化療較為穩妥。

［1］Fauci B，Hauser K，Jameson L．哈里森內科學．王德炳，主譯．15版．北京：人民衛生出版社，2003：312-318，2107-2144．

［2］鄺賀齡，胡品津．內科疾病鑒別診斷學．5版．北京：人民衛生出版社，2006：562-563．

［3］尹洪竹，劉英輝．Gilbert綜合征96例臨床分析．臨床肝膽病雜志，2011，27（10）：1084-1085．

［4］成軍，李莉．Gilbert綜合征的分子遺傳學基礎．中華肝臟病雜志，2002，10（5）：395-397．

［5］張鳳山，張紅，王兆荃．先天性非溶血性黃疸．實用肝臟病雜志，2007，10（2）：141-141．

［6］Murthy GD，Byron D，Shoemaker D，et al．The utility of rifampin in diagnosing Gilbert’s syndrome．Am J Gastroenterology，2001，96（4）：1150-1154．

［7］何丙生，代秀萍，李雙初，等．HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結核患者的抗結核化療經驗．中國防癆雜志，2011，33（5）：315-316．