不同廠家刻痕片及非刻痕片分劑量評價

劉元江，繆經緯，楊亞勇，詹金陶，劉其東

（1.清遠職業技術學院，廣東清遠5 1 1 5 1 0；2.清遠市人民醫院，廣東清遠 5 1 1 5 0 0）

不同廠家刻痕片及非刻痕片分劑量評價

劉元江1＊，繆經緯2，楊亞勇1，詹金陶1，劉其東1

（1.清遠職業技術學院，廣東清遠5 1 1 5 1 0；2.清遠市人民醫院，廣東清遠 5 1 1 5 0 0）

目的：評價對不同廠家復方卡托普利片和復方對乙酰氨基酚片（Ⅱ）的刻痕片及非刻痕片采用3種方法的分劑量情況，促進合理用藥。方法：以分劑量準確性、期望重量與實際重量差值（d）、重量損失百分比、等分片脆碎度為指標，采用手掰、剪刀、切藥器3種方法對A廠（有刻痕）、B廠（無刻痕）的復方卡托普利片及C廠（無刻痕）、D廠（有刻痕）的復方對乙酰氨基酚片（Ⅱ）進行分劑量評價。結果：除D廠（3種方法）、C廠（切藥器法）外，其余廠家或方法分劑量準確性均不符合《歐洲藥典》第6版的規定。與手掰法比較，C廠剪刀法d值明顯降低（P＜0.0 5）；與剪刀法比較，D廠切藥器法d值明顯降低（P＜0.0 1）。3種方法間比較分劑量后重量損失百分比均具有統計學意義（P均＜0.0 1），其中剪刀法＞切藥器法（除B廠外）＞手掰法。等分片脆碎度結果表明，A廠切藥器法不合格，B廠3種方法均不合格，其余廠家或方法均合格。結論：刻痕片較非刻痕片更適合分劑量，具體分劑量方法需根據藥片物理參數情況進行選擇。

刻痕片；非刻痕片；手掰法；剪刀法；切藥器法；分劑量；評價

臨床上由于市場供應規格的不足、給予較低初始劑量以減少不良反應、減少藥費支出及片劑體積過大難以吞咽等原因[1]，對于兒童、老年人或肝腎功能不全等特殊人群需要將某些片劑整片通過掰開、切開等方法分劑量成半片服用。不同廠家生產的同一種片劑可能有刻痕片及非刻痕片，同一種片劑分劑量的方法有多種，因此如何選擇合適的片劑進行分劑量和分劑量方法對分劑量的準確性非常重要。本研究評價了對不同廠家復方卡托普利片和復方對乙酰氨基酚片（Ⅱ）的刻痕片及非刻痕片采用3種方法的分劑量情況，以促進臨床合理用藥。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

FA1 1 0 4 N型電子分析天平（上海電子天平廠，感量：0.1 mg）；CJY-3 0 0 D型片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BK-1 2 4 0 0 1型數顯卡尺（美國邦克工具國際企業集團公司，感量：0.0 1 mm）；YD-3 5型智能片劑硬度儀（天津天大天發科技有限公司）；PC-4 8 0型切藥器（荷蘭Romed醫療器械公司）；K1 2型不銹鋼剪刀和小刀（市售）。

1.2 試藥

復方卡托普利片（A廠，批號：1 0 0 3 0 4 1 1；B廠，批號：2 0 1 1 0 3 0 6）；復方對乙酰氨基酚片（Ⅱ）（C廠，批號：1 0 0 3 0 0 4 0；D廠，批號：0 9 0 6 0 1 7）。

2 方法

2.1 片劑物理參數測定

取各廠生產的片劑5片，應用數顯卡尺分別測定其直徑、厚度，取其平均值。取各廠生產的片劑1 0片，分別測定其硬度，取其平均值。

2.2 片劑分劑量方法

由一名志愿者隨機取各廠生產的片劑3 0片分劑量。刻痕片沿刻痕用手直接掰開或剪刀剪開或切藥器切開，非刻痕片沿著目測估計的片劑中間用手直接掰開或剪刀剪開或切藥器切開，將整片分成2個半片。

2.3 分劑量準確性

由于2 0 1 0年版《中國藥典》目前尚無對分劑量準確性的判斷標準，因此本文采用《歐洲藥典》第6版的判斷方法[2]：隨機取藥片3 0片分劑量，任意選取其中一個等分片與等分片平均重量（Average mass，AM）相比較，當超出AM±1 5%的等分片≥2片，或超出AM±2 5%的等分片≥1片，則判為不符合規定。2.4 期望重量與實際重量差值（d）

等分片期望重量（Expected mass，EM）＝分劑量前整片片重/等分數。等分片的實際重量（Real mass）為RM，兩者差值d＝EM－RM。d值用于比較不同方法分劑量EM與RM差值是否顯著，d值無顯著性差異表明不同方法分劑量的差異性小。

2.5 分劑量后重量損失百分比

重量損失百分比＝（分劑量前藥片的重量－等分片的總重量）/分劑量前藥片的重量×1 0 0%。當重量損失百分比≤±3.0%[3]即合格。

2.6 等分片脆碎度

取若干等分片，使其總重約為6.5 g，用吹風機吹去脫落的粉末，精密稱重，置于脆碎度測定儀圓筒中，轉動1 0 0次，取出，同法除去粉末，精密稱重，計算減失重量，以減失重量評價等分片脆碎度。如減失重量超過1%時，復檢2次，以3次的平均減失重量計。等分片的脆碎度≤1%[4]即合格。

2.7 統計學方法

采用SPSS 1 2.0軟件進行統計學處理。不同方法分劑量d值比較采用單向方差分析；方差齊同時采用SNK法檢驗，方差不齊同時采用Dunnett’s T3法檢驗；不同方法分劑量重量損失百分比比較均采用多個獨立樣本非參數檢驗、Kruskal-Wallis H多組秩和檢驗。P＜0.0 5表示差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 片劑物理參數

各廠家片劑直徑、厚度比較均為：D廠＞C廠＞B廠＞A廠；片劑硬度比較為：D廠＞A廠＞C廠＞B廠。不同廠家片劑物理參數情況詳見表1。

表1 不同廠家片劑物理參數情況Tab 1 Physical parameters of tablets from different manufacturers

3.2 分劑量準確性

除D廠（3種方法）、C廠（切藥器法）外，其他廠家或方法分劑量準確性均不符合《歐洲藥典》的規定。另外，相同片劑刻痕片較非刻痕片分劑量準確性高。不同廠家片劑分劑量后分劑量準確性比較見表2。

表2 不同廠家片劑分劑量后分劑量準確性比較（片，n＝30）Tab 2 Comparison of subdivision accuracy of tablets from different manufacturers after subdivision（piece，n＝30）

3.3 等分片d值的比較

與手掰法比較，C廠剪刀法d值明顯降低（P＜0.0 5）；與剪刀法比較，D廠切藥器法d值明顯降低（P＜0.0 1）。不同廠家片劑分劑量后d值比較見表3。

表3 不同廠家片劑分劑量后d值比較（x ±s，n＝30）Tab 3 Comparison of d value of tablets from different manufacturers after subdivisio（nx ±s，n＝30）

3.4 分劑量后重量損失百分比

不同廠家3種方法分劑量重量損失百分比均符合＜±3.0%的規定，且具有統計學意義（P＜0.0 1），其中剪刀法重量損失最大，切藥器次重量損失次之（除B廠外）。不同廠家片劑分劑量后重量損失百分比比較見表4。

表4 不同廠家片劑分劑量后重量損失百分比比較（n＝30）Tab 4 Comparison of loss of mass of tablets from different manufacturers after subdivision（n＝30）

3.5 等分片脆碎度

A廠切藥器法的等分片脆碎度不合格，B廠3種分劑量方法的等分片脆碎度均不合格，C廠、D廠3種分劑量方法的等分片脆碎度均合格。不同廠家片劑分劑量后等分片脆碎度詳見表5。

4 討論

4.1 片劑物理參數對分劑量的影響

對不同廠家生產的刻痕片和非刻痕片采用3種方法分劑量，僅有D廠分劑量準確性、分劑量后重量損失百分比、等分片脆碎度均符合要求。其原因是D廠的復方對乙酰氨基酚片（Ⅱ）為刻痕片，在片劑中間設置有較深刻痕，分劑量時有明顯標記。而C廠的復方對乙酰氨基酚片（Ⅱ）直徑、厚度、硬度與D廠相差無幾，但采用手掰、剪刀法后未能符合《歐洲藥典》片劑分劑量準確性的要求，恰恰在于片劑的表面未設置刻痕，導致分劑量時僅能依靠目測估計的方法；切藥器的刀片能自動對準片劑的中間位置，故C廠切藥器分劑量時能通過準確性測試。因此美國FDA對仿制藥的注冊規定[5]，原研藥有一字或十字刻痕，則仿制藥也必須相同，因為刻痕除了外觀美觀外，還具有指示藥師或患者將整片一分為兩半或四半的功能。

A廠、B廠的復方卡托普利片均未能達到分劑量準確性的要求，與其片劑形狀為圓形、直徑過小有關。有研究表明[6，7]，膠囊形或橢圓形的片劑與圓形片劑相比，分劑量準確性更高；刻痕片直徑最少為8 mm才容易掰成兩半。A廠片劑表面設置了刻痕，但仍未能符合要求，恰好也證實了這點。

4.2 不同方法對分劑量的影響

手掰法是患者片劑分劑量常用的方法，剪刀法在某些醫院藥房較為常用，但切藥器在國內尚未推廣使用。A廠、B廠的復方卡托普利片以3種方法分劑量，等分片d值無統計學意義，準確性均未能達到要求，表明片劑的物理參數至關重要，即使切藥器亦無法解決此難題。分劑量損失重量百分比相比，以剪刀法最大。剪刀與切藥器相比，刀片的厚度較大，片劑在受到剪切力的同時受到的擠壓力也較大，因此破碎損失的亦較多。而手掰主要使片劑受到彎曲力的作用，相應的損失量較少，B廠手掰比切藥器相比損失更多，以及其等分片脆碎度均不符合規定，可能與其硬度較小有關。不同方法分劑量，剪刀法的脆碎度較大。脆碎度是反映片劑質量的一項重要指標。本研究脆碎度主要反映可供使用情況，等分片分劑量后結構不完整，脆碎度較大，難以保持服用時的完整性。

綜上所述，刻痕片較非刻痕片更適合分劑量，具體分劑量方法需根據藥片物理參數情況進行選擇。

表5 不同廠家片劑分劑量后等分片脆碎度Tab 5 Friability test of equal divided tablet from different manufacturers after subdivision

[1] Zaid AN，Ghosh AA.Compliance of scored tablet halves produced by Palestinian Pharmaceutical Companies with the new European Pharmacopoeia requirements[J].Arch Pharm Res，2 0 1 1，3 4（7）：1 1 8 3.

[2] Council of Europe.European Pharmacopoeia 6.0[S].Strasbourg：Council of Europe，2 0 0 8：7 4 8.

[3] Geoff G，Carolyn B，James E，et al.Pharmacopeial standards for the subdivision characteristics of scored tablets[J].Pharmaco Forum，2 0 0 9，3 5（6）：1 5 9 8.

[4] Vrani? E，Uzunovi? A.Comparison of some physical parameters of whole and scored lisinopril and lisinopril/hydrochlorthiazide tablets[J].Bosn J Basic Med Sci，2 0 0 8，8（4）：3 9 1.

[5] 王建英.美國藥品申報與法規管理[M].北京：中國醫藥科技出版社，2 0 0 5：1 9 7-1 9 8.

[6] van der Steen KC，Frijlink HW，Schipper CM，et al.Prediction of the ease of subdivision of scored tablets from their physical parameters[J].AAPS Pharm Sci Tech，2 0 1 0，1 1（1）：1 2 6.

[7] 楊綺華，劉小波，陳曙潔.住院患者服用分劈藥片的利弊[J].中國藥房，2 0 0 4，1 5（8）：5 0 9.

Evaluation of Divided Doses of Scored Tablets and Non-scored Tablets Produced by Different Manufacturers

LIU Yuan-jiang，YANG Ya-yong，ZHAN Jin-tao，LIU Qi-dong
（Qingyuan Polytechnic，Guangdong Qingyuan 5 1 1 5 1 0，China）
MIAO Jing-wei（Qingyuan People’s Hospital，Guangdong Qingyuan 5 1 1 5 0 0，China）

OBJECTIVE：To evaluate the subdivision of scored tablets and non-scored tablet of Compound captopril tablets and Compound paracetamol tablets（Ⅱ）from different manufacturers with 3methods，to promote the rational use of medicines.METHODS：Using subdivision accuracy，difference between expected mass and real mass（d value），loss of mass and friability as index，the subdivision of Compound captopril tablets from manufacturer A（scored tablet）and manufacturer B（non-scored tablet）and Compound paracetamol tablets（Ⅱ）from manufacturer C（non-scored tablet）and manufacturer D（scored tablet）were evaluated with hand，scissors and tablet cutters.RESULTS：Except manufacturer D（3methods）and manufacturer C（tablet cutter），others could not comply with the specification of Ph.Eur.（6 th edition）.Compared with manual splitting，d value of manufacturer C decreased significantly when splitted by scissors（P＜0.0 5）；compared with scissors splitting，d value of manufacturer D decreased significantly when splitted by tablet cutters（P＜0.0 1）.There was statistical significance in the difference of loss of mass among 3 methods（P＜0.0 1），among which loss of mass of scissors method was the highest，followed by tablet cutters（except manufacturer B）and manual splitting.The friability of equal divided tablet showed that tablet cutters method of manufacturer A and 3methods of manufacturer B were all not up to standard，while other manufacturers or methods passed the test.CONCLUSION：Scored tablet is quite fit to be subdivided，compared with non-scored tablet.The selection of subdivision method should be in line with the physical parameters.

Scored tablet；Non-scored tablet；Manual splitting；Scissors splitting；Tablet cutters；Divided doses；Evaluation

R9 4 4.4

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）2 9-2 7 1 3-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.2 9.0 9

＊講師，碩士。研究方向：特殊人群合理用藥。電話：0 7 6 3-3 9 3 6 9 6 9。E-mail：lyj8 0 0 5@1 6 3.com

2 0 1 1-0 8-1 5

2 0 1 1-1 0-1 3）