新型溶藥器對減少靜脈藥物配置中不溶性微粒污染的作用研究

王曉紅，崔秀彥，李紅娜，王耀華，趙丹寧

（河北大學附屬醫院，河北保定 0 7 1 0 0 0）

新型溶藥器對減少靜脈藥物配置中不溶性微粒污染的作用研究

王曉紅＊，崔秀彥，李紅娜，王耀華，趙丹寧

（河北大學附屬醫院，河北保定 0 7 1 0 0 0）

目的：研究影響靜脈藥物復配液中微粒含量的因素，探討減少不溶性微粒的最佳方法。方法：以≥1 0 μm和≥2 5 μm不溶性微粒數為指標，采用光阻法對注射用氨芐西林鈉在不同配液器具（一次性注射器、自制新型溶藥器）、配液環境（治療室、靜脈配置中心（PIVAS））、藥物劑量（3、6支）下的復配液進行微粒測定。結果：相同條件下，溶藥器組比注射器組微粒數目明顯更少（P＜0.0 0 1）；用注射器配置時，PIVAS組比治療室組在配置相同劑量的復配液時微粒數目明顯更少（P＜0.0 0 1）；在相同配液環境中3支組比6支組微粒數目明顯更少（P＜0.0 5或P＜0.0 0 1）；用溶藥器配置時，PIVAS組與治療室組、3支組與6支組比較無明顯差異（P＞0.0 5）。結論：新型溶藥器能明顯減少復配液中的不溶性微粒，同時不易受配液環境、藥物劑量的影響。

不溶性微粒；配液環境；配液容器；藥物劑量；復配液

不溶性微粒通常系指外源性的、絕大多數粒徑≤5 0 μm、具有流動性與不溶性、在體內不能代謝的微小異物微粒[1]，其可引起肉芽腫、肺水腫、靜脈炎、過敏反應等。在輸液反應的引發因素中，以不溶性微粒超標最多[2]，因此對不溶性微粒的控制已成為目前輸液領域中普遍重視的問題之一。藥液中的微粒來源以制備過程中引入占很大比例。為了研究靜脈藥物復配液中影響微粒含量的因素，探討減少不溶性微粒的方法，本試驗在塑料瓶（袋）裝液體的廣泛應用基礎上，對不同配液器具、配液環境及藥物劑量所引入不溶性微粒進行檢測、分析。

1 儀器與材料

1.1 儀器

ZWF-6 F型注射微粒分析儀（天津天河醫用電子儀器廠）；CHB1 8 0 0-Ⅰ水平層流凈化工作臺（上海振梓創空氣凈化設備有限公司）。

1.2 試藥

注射用氨芐西林鈉（齊魯制藥有限公司，批號：6 0 9 0 2 1 3 BF，規格：每支0.5 g）；氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司，批號：9 L9 9 1 3，規格：9 g·L－1）。

1.3 器具

一次性注射器（山東威高集團有限公司，批號：2 0 1 0 0 3 0 1，規格：2 0 mL）；新型溶藥器（自制）。

2 方法

2.1 新型溶藥器的結構

新型溶藥器的一端為側孔針頭，針頭的尾部連接濾器。濾器的孔徑為0.4 5μm，濾器的另一端連接三通、四通或多通裝置，后者分別安裝上數量不等的雙腔針頭。該針頭內有2個通道，一個通道為藥液流通的通道，另一個通道與大氣相通。通道的外口裝有過濾器，濾器外套一活塞。使用時，根據需要溶解西林瓶藥物的數量，選擇三通、四通或多通裝置，每一通道上都有1個卡子，溶解西林瓶藥物的數量少于3個時，可關閉多余的通道。新型溶藥器見圖1，雙腔針頭見圖2。

圖1 新型溶藥器圖示Fig 1 Diagram of new medicine dissolution apparatus

圖2 雙腔針頭圖示Fig 2 Diagram of doublelumen needle structural

2.2 復配液的制備

將注射用氨芐西林鈉進行復配，每個配液器具僅限于1瓶液體。

2.2.1 用一次性注射器復配：分別在病房治療室和PIVAS的不同環境下，常規開啟消毒瓶蓋，用一次性注射器一次抽取適量氯化鈉注射液，按照每瓶3 mL分別加入至一定數量的注射用氨芐西林鈉西林瓶中，搖動瓶身待溶液充分溶解后，用同一注射器將溶液抽出，回注入液體瓶中。

2.2.2 用新型溶藥器復配：分別在病房治療室和PIVAS的不同環境下，常規開啟消毒瓶蓋，將新型溶藥器側孔針頭刺入塑料瓶裝氯化鈉注射液中，開放三通裝置，雙腔針頭分別插入每個注射用氨芐西林鈉西林瓶中，擠壓液體瓶，液體同時流入西林瓶，此時不要拔出針頭，搖動西林瓶溶解后，將西林瓶抬高倒置，可松手、擠壓、松手反復的操作，利用負壓的作用西林瓶的藥液即可全部回抽至液體瓶，整個操作完全在一密閉狀態下進行。

2.3 檢測方法

按2 0 1 0年版《中國藥典》注射液不溶性微粒檢查法進行測定[3]。每一樣品的檢測值棄去首次數據后，連續測定3次取均值作為該樣品的微粒數。

2.4 影響不溶性微粒因素的考察

選取不同配液器具（一次性注射器、新型溶藥器）、配液環境（治療室、PIVAS）、藥物劑量（3、6支）為考察因素，以復配液中≥1 0 μm和≥2 5 μm的不溶性微粒數為指標，對各因素和水平進行評價和分析。

2.5 統計學分析

3 結果

不同配液容器、配液環境、藥物劑量條件下復配液中不溶性微粒數見表1。

表1 不同配液容器、配液環境、藥物劑量條件下復配液中不溶性微粒數（個/mL，x ±s，n＝3）Tab 1 Insoluble particle in compound liquid mixture in different apparatus，mixing environment and drug dosages（number/mL，x ±s，n＝3）

由表1可知，與一次性注射器比較，新型溶藥器只有在PIVAS配置3支藥物、測試粒徑≥2 5 μm微粒時顯示無顯著性差異（P＞0.0 5），但復配液中微粒數目有減少趨勢；其余復配液中微粒數均明顯減少（P均＜0.0 0 1）。與治療室比較，在PIVAS使用一次性注射器配置時，無論是加入3支藥物還是6支藥物，其復配液中的微粒數均明顯減少（P均＜0.0 0 1）；而使用新型溶藥器配置時，其復配液中微粒數均無顯著性差異（P＞0.0 5）。與加入3支藥物比較，使用一次性注射器在PIVAS和治療室配置時，加入6支藥物的復配液中微粒數明顯增加（P＜0.0 5或P＜0.0 0 1）；而使用新型溶藥器在PIVAS和治療室配置時，加入6支藥物的復配液中微粒數無顯著性差異（P＞0.0 5）。

4 討論

4.1 新型溶藥器能明顯減少復配液中微粒的數目

由表1結果可知，新型溶藥器的使用明顯減少了復配液中不溶性微粒數。分析其機制是該溶藥器避免了加藥過程中反復抽拉注射器活塞，以及穿刺膠塞而造成的藥液污染和雜質帶入，實現的是一完全密閉狀態下的操作。尤其是三通裝置的使用可以一次完成對多支藥物的抽吸，使西林瓶穿刺次數減少，減少了微粒的來源，而且溶藥器的側孔針頭也能明顯地減少微粒的產生[4]。溶藥器的雙腔針頭的氣體通道的針柄側壁安裝了濾器，可防止大氣中的微粒進入藥液；液體通道的管腔中間也設置了濾器，濾器的孔徑為0.4 5 μm，采用先進的核孔濾膜作為過濾介質，具有流量大、密度高等優點，最大限度地截留了藥液中的不溶性微粒。雖然臨床輸液都在使用帶終端濾器的輸液器，但因不同廠家過濾裝置不同，過濾效果也不同[5]。有資料報道，輸液器中的微孔濾膜不能起到完全的過濾作用[6]，因此不能單純依靠輸液器的終端濾器作為阻止微粒進入人體的最后一道防線。

4.2 配液環境是影響復配液中的微粒含量的重要因素

在加藥劑量相同的條件下，使用注射器調配時，由于配置環境不同，PIVAS和病房治療室配置的復配液微粒數比較有顯著性差異（P＜0.0 0 1），在PIVAS進行藥物配置能明顯減少微粒產生。這是因為病房治療室的開放環境，不能保證沖配藥物環境的潔凈度，微粒、熱原、活性微生物等普遍存在，抽出的注射器活栓增加了微粒黏附的機會，極易造成藥液污染[7]。而PIVAS潔凈區內環境為萬級，人員進入操作間時要穿戴防靜電隔離服，帶一次性口罩和無粉塵的手套，藥品配置均在百級的凈化臺中進行。因此配置過程中消除了空氣、著裝等客觀因素的影響，從而有效地減少了復配過程中引入的微粒。

而同樣在加藥劑量相同的條件下，使用新型溶藥器調配時，在PIVAS和病房治療室配置的復配液微粒含量比較無統計學意義（P＞0.0 5），表明使用新型溶藥器在不同的環境下進行藥物配置其微粒含量無顯著性差異。因此使用新型溶藥器調配時，配液環境對復配液中不溶性微粒的含量影響甚微，這是由于新型溶藥器在整個調配過程中的全密閉性和濾器的過濾作用，可以起到近似超凈工作臺的作用。

4.3 配置藥品的復雜性是影響復配液微粒含量的重要原因

在配置環境相同的條件下，使用注射器調配時，加入6支藥物與加入3支藥物的復配液微粒數比較有統計學意義（P＜0.0 5或P＜0.0 0 1）。隨著加藥數目的增多，復配液微粒數目明顯增加。而藥品規格小、加入數目多導致的配置的復雜性是增加微粒來源的重要因素，因此加大包裝規格是減少微粒產生的有效途徑。《中國藥典》2 0 1 0年版規定，≥1 0 0 mL靜脈滴注用注射液中不溶性微粒，每1 mL中≥1 0 μm的微粒不得超過2 5個，≥2 5 μm的微粒不得超過3個；小于1 0 0 mL靜脈滴注用注射液、靜脈注射用無菌粉末，每個供試品中≥1 0 μm的微粒不得超過6 0 0 0個，≥2 5 μm的微粒不得超過6 0 0個[3]。從標準中可以看出，對小劑量注射劑或滅菌粉末僅以單個容量不溶性微粒為標準，對復配以后的輸液未作要求，這就會導致人們不太關注如何更好地控制復配液不溶性微粒的數量。而藥廠為了使產品不溶性微粒符合《中國藥典》規定，不去加大投資改善落后的生產工藝和生產環境，而是減小包裝劑量，這樣在加藥過程中就需要反復地穿刺，增加了微粒的來源。因此建議藥廠生產多種規格的包裝劑量，對于藥物集中配置的PIVAS，可以引入大規格的包裝，既能減少穿刺數目、減少微粒產生，又能減少患者醫療費用。

而同樣在配置環境相同的條件下，使用新型溶藥器調配時，加入6支藥物與加入3支藥物的復配液從研究數據中分析不溶性微粒數有升高趨勢，但2組比較無統計學意義（P＞0.0 5）。因此使用新型溶藥器調配時，加藥劑量對復配液中不溶性微粒的含量影響不大。

總之，配液器具、環境和配置藥品的復雜性是影響復配液中微粒含量的重要因素，而新型溶藥器的使用能明顯減少不溶性微粒的產生，同時不易受配液環境、藥物劑量的影響。

[1] 毛 璐，甄健存，陳志剛，等.靜脈滴注藥物中不溶性微粒的考察[J].中國藥學雜志，2 0 0 6，4 1（1）：4 5.

[2] 趙廣娟.臨床輸液反應2 8 8例分析及對策[J].中國實用醫藥，2 0 0 8，3（1 2）：6 1.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2 0 1 0年版.北京：中國醫藥科技出版社，2 0 1 0：附錄7 1-7 2.

[4] 秦秀麗，商月娥，徐今寧，等.臨床治療中減少輸液微粒污染的研究[J].護士進修雜志，2 0 0 7，2 2（1 3）：1 1 5 9.

[5] 丁長玲，孫豐潤，王 玉，等.帶過濾裝置的注射器對3種中藥注射液微粒截留的實驗研究[J].中國藥房，2 0 0 5，1 6（9）：6 6 2.

[6] 李建凱，李 莉，趙元文，等.六種中草藥注射液配伍葡萄糖注射液后對輸液質量的影響[J].中國現代應用藥學，2 0 0 8，2 5（3）：2 5 5.

[7] 蔡衛民，袁克儉.靜脈藥物配置中心使用手冊[M].北京：中國醫藥科技出版社，2 0 0 5：5.

Effects of Insoluble Particle Pollution of Intravenous Admixture Reduce by New Medicine Dissolution Apparatus

WANG Xiao-hong，CUI Xiu-yan，LI Hong-na，WANG Yao-hua，ZHAO Dan-ning
（The Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 0 7 1 0 0 0，China）

OBJECTIVE：To study the influencing factors of the content of particles in intravenous compound liquid mixture，and to discuss the optimal method of reducing insoluble particles.METHODS：Using≥1 0μm and≥2 5μm of insoluble particle number as index，light blockage method was used to determine the particle in compound liquid mixture of Ampicillin sodium for injection by different apparatus（disposable syringe，self-made new medicine dissolution apparatus）in different mixing environment（therapeutic department，PIVAS）at different doses（3or 6bottles）.RESULTS：Under the same conditions，particle number of medicine dissolution apparatus group was significantly fewer than that of syringe group（P＜0.0 0 1）；using a syringe，particle number of PIVAS group was significantly fewer than therapeutic department group when using same dose of compound mixture（P＜0.0 0 1）；under same mixing environment，particle number of 3bottles group was fewer than that of 6bottles group（P＜0.0 5or P＜0.0 0 1）；using medicine dissolution apparatus，there was no significant difference between PIVAS group and therapeutic department group，3bottles group and 6bottles group（P＞0.0 5）.CONCLUSION：New medicine dissolution apparatus can significantly reduce the generation of insoluble particle in compound liquid mixture，and is not affected by fluid mixing environment and drug dosage easily.

Insoluble particle；Mixing environment；Mixing apparatus；Drug dose；Compound liquid mixture

R9 2 7.1 1

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）2 9-2 7 1 8-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.2 9.1 1

2 0 1 1-0 8-0 8

2 0 1 1-0 9-0 6）