形態測量學在阿爾茨海默病和輕度認知障礙的早期診斷及病程轉化預測的應用研究

夏翃，劉衛芳，胡玲靜，楊慧芳，劉蘇，童隆正

首都醫科大學 生物醫學工程學院，北京 100069

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是老年癡呆的最常見類型。AD臨床以記憶力和其他認知功能減退為主要特征，起病隱襲，主要表現為對近事記憶的障礙，并逐漸出現語言、認知等障礙，最終不能獨立生活甚至死亡[1]。目前全球AD患者約有3600萬人，預計到2030年將達6600萬人[2]。AD發病前存在持續很長時間的臨床前期，處于這種狀態的個體存在與其年齡不符的記憶障礙，但其日常生活能力基本不受影響，且達不到癡呆的診斷標準，被稱為輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI），是介于正常衰老和輕度癡呆間的過渡狀態。MCI的30%為遺忘型（amnestic Mild Cognitive Impairment，aMCI），每年以10%～15%的速率進展為AD，6年后進展為AD的比率高達80%，而正常老年人年的AD轉化率僅為1%～2%[3]。美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會于2011年4月19日發表了新的AD診斷指南，該標準視AD為一個包括MCI在內的連續的疾病過程[4]，如圖1虛線所示。

圖1 AD的臨床軌跡模型

雖然阿爾茨海默博士早在1906年就首次發現了此疾病，但AD的病因和發病機制至今尚不十分清楚，目前也缺乏可靠的早期診斷和治愈方法。同時，對AD早期干預可以改善其癥狀，降低患者的致殘率和致死率。AD患者如早期被發現，其平均發病時間可推遲6年，將使患者數量減少50%[5]，雖然隨著時間的推移，AD的檢出率會提高，但治療效果卻顯著下降[6]。此外，目前也沒有特定的方法能預測哪些MCI患者能發展為AD。因此，早期預測哪些MCI患者能向AD轉化就顯得十分重要了。

我國臨床對MCI和AD的診斷通常采用操作性的客觀指標，如用簡易智能狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）或臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）進行檢查，然而MCI患者、早期AD患者所表現出的人格和行為方面的改變也常見于正常老年人中。現代醫學影像技術也常用于測量海馬體積等腦部萎縮形態學指標，然而這些方法對AD早期病理改變并不敏感，而當腦部可以測得明顯萎縮指標時，已經錯過了AD早期診斷的最佳時機。因此，如何在MCI階段或更早發現其病理改變，采取有效方法阻止或延緩向AD轉化就顯得尤為重要。

近年來，國內外有關學者開始關注利用基于形態學測量方法（Morphometry）來獲取腦結構的全面、客觀的定量信息，再結合臨床癥狀，探討MCI和早期AD的診斷以及MCI轉化AD的預測研究，從而對易發展為AD的MCI進行早期干預。由于AD一旦發生，治療效果不盡人意且不可逆轉，勢必會給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，對MCI和早期AD的診斷以及對MCI轉化AD的預測研究，具有重要的臨床意義和社會價值。

1 形態測量學與腦圖像處理

大腦的具體功能是由大腦皮層的局部區域實現的，從臨床角度看，準確地定位腦功能區可以幫助醫生分析疾病的起因、病程的發展、評估治療的效果等。對于腦結構的早期研究以往多采用手工繪制感興趣區，該方法存在諸多缺陷，如費時、費力、測量結果易受個體因素影響，只能對特定區域進行測量和研究，不能夠對全腦進行整體分析和對比研究等。此外，利用體積測量法來研究腦結構容易受研究者個體差異的影響，而且無法提供某些局部腦區微小變化的詳細的空間特征，故存在著很大的局限性。

近年來，形態測量學（Morphometry）在生物醫學領域尤其是在腦圖像的分析處理中的應用日益廣泛。形態測量學是指應用圖像測試技術，取得描述生物組織宏觀或微觀形態的圖像數據，并對它們進行數學處理或推理，以對生物組織的形狀與結構進行定量描述、分析及解釋的一門分支學科，它是由形態學與數學相結合而產生的，是研究客觀事物量的基本方法之一。目前形態測量學廣泛應用于腦科學基礎研究中，如腦結構研究、腦認知研究和精神疾病研究等領域。

形態測量學在腦功能方面研究的主要方法有基于體素的形態學測量方法（Voxel-Based Morphometry，VBM）、基于張量的形態測量學（Tenor-Based Morphometry，TBM）和基于形變的形態測量學（Deformation-Based Morphometry，DBM）三種方法，其中，尤以基于體素的形態學測量方法VBM受到國內外科研工作者的關注，并取得了一些研究成果。

2 基于VBM在MCI和AD早期診斷及轉化預測的應用研究

1995年Wright等[7]提出了基于體素對腦結構MR圖像分析的初步設想；2000年Ashburner和Friston[8]正式提出了基于體素的形態學測量方法，此后VBM方法受到眾多研究者關注。VBM方法是一種以體素為單位的形態測量學方法，通過計算單位體積內包含某種體素的含量（密度變化）來顯示腦組織的形態學改變，從而能夠檢測出局部腦區的特征和腦組織成分的差異，是一種自動化程度較高、客觀、準確、全面評價腦組織結構改變的測量方法，其MR圖像處理的基本流程，見圖2。

近年來，國內外研究人員開始將VBM技術廣泛應用于MCI和AD的醫學臨床研究中，在MCI、AD病癥程度與腦結構的形態變化關聯性方面取得了一些成果。Baxer等[9]應用VBM技術發現AD患者的認知量表評分與腦灰、白質體積變化顯著相關。Chaim等[10]應用改進的VBM法研究早期AD，結果發現胼胝體存在彌漫性體積縮小，以前部偏左側為著。Li等[11]也應用改進的VBM方法研究早期AD，發現腦白質體積減少主要累及胼胝體后部和雙側顳葉，認為這些腦白質萎縮可能是導致AD功能失連接的原因。Javier等人[12]應用VBM技術對MCI、AD患者和健康對照組進行研究發現，腦灰質發生萎縮，病變主要累及顳葉的萎縮與語言能力降低有著強關聯。

圖2 VBM方法操作流程

此外，近年來研究人員也逐漸嘗試將VBM技術應用于MCI向AD病程轉化風險預測方面的研究，并取得一些成果。Shannon等人[13]研究發現內側顳葉的神經退行性程度是預測MCI轉化為AD的最好的MRI先行標志。Kwangsik等人[14]利用VBM方法對ADNI數據庫中797例樣本的全腦體積和56個感興應區的分析研究發現對AD和健康對照組交叉驗證準確率為90.5%，預測MCI轉化為AD的準確率為72.3%。Prashanthi等[15]在傳統VBM算法引入timeto-event（時間到事件）統計方法，并應用改進的VBM法對125名MCI患者的研究發現，內側顳葉萎縮使其更容易轉化為AD。

然而，我國利用VBM方法在MCI及AD方面的研究，仍主要關注于MCI、早期AD的鑒別診斷方面，對MCI-AD病程轉化預測方面的研究鮮有報道。

此外，在方法學方面，盡管VBM研究方法在MCI和AD方面的研究取得了巨大進展，但許多問題還有待于深入研究來加以解決，目前主要有以下問題有待改進。

（1）模板對結構的影響：目前研究者多采用MNI標準模板T1.mnc進行標準化處理，該模板由152個平均年齡為25歲的青年腦MRI圖像制作。對于年齡較大的被試者以及AD等導致的腦萎縮病人，該模板將會導致測量出現偏差。

（2）空間標準化的問題：空間標準化將所有被試的腦結構圖像配準到統一模板上，使得所有被試的腦形狀相同，以利于比較。但是每位被試者的腦結構并非完全相同，空間標準化會將腦室擴大或縮小，其結果是將本來由腦室大小不同造成的結構差異反映成灰白質結構差異。

（3）VBM算法的改進：由于VBM算法對數據分析起著至關重要的作用，因此VBM法的改進也成為研究人員關注的重點。雖然Prashanthi等[15]（2011年）在傳統VBM算法引入time-to-event（時間到事件）統計方法，并應用改進的VBM法對125例MCI患者的研究發現，內側顳葉萎縮使其更容易轉化為AD，研究認為改進的VBM比傳統的VBM方法更準確。但其他相關研究成果鮮見，如何改進算法，提高準確率也是VBM技術的關鍵問題。

（4）基于VBM算法的軟件系統研制：為了能將VBM方法應用于實際的臨床診斷，一些研究人員也開始關注于基于VBM方法的MCI和AD鑒別診斷軟件系統的開發。2012年日本的Matsuda等人[16]最新研究開發的基于VBM方法的軟件系統，在對30例輕度AD患者和40名同齡段的健康對照組的顳葉內側結構的MRI進行分析測試中，該系統對早期AD患者的鑒別診斷的準確率高達91.6%。然而，此類系統的研制國內外鮮有報到，目前中國尚未見此類軟件系統的報道。

3 基于TBM在MCI和AD早期診斷及轉化預測的應用研究

TBM方法是一種通過變形區域的梯度變化來測定局部形態的不同，它既能夠用于同一個體在不同時間段的變化，也能夠測定兩組不同的個體局部形態的區別。TBM在圖像分析過程中用途非常廣泛，不僅能夠用于同一個體在不同時間段大腦局部結構的改變，如研究正常大腦發育過程中結構的改變和神經精神疾病的發展過程中結構的退化；而且能夠利用斷層MRI數據對兩組或多組標本進行比較，分析其在局部大腦形態結構的區別。作為一個神經影像生物標記，TBM還能夠應用于臨床，它能夠與單個的因素產生相互關系，如年齡、性別、臨床評分、認知能力測量，智商以及基因組分類等，來展現大腦解剖結構的有意義的改變，這些大腦結構改變的信息能夠幫助歸類疾病進程，預測結果，辨別加快或減慢疾病進程的因素以及測量治療試驗中疾病的負荷，其MR圖像處理的基本流程，見圖3。

圖3 TBM方法操作流程

在MCI與AD的研究中，可以利用TBM方法來測定在大腦的哪個區域腦萎縮與建立的認知方法和臨床減退測定法最相關，得到的結果可以用來指導臨床診斷或者是藥物治療的有效性。Xue等人[17]從ADNI數據庫中選擇了165例AD、330例MCI患者和181名老年健康對照組，用TBM方法分析發現大腦萎縮與CDR-SB、MMSE測量結果是相關的，且顳葉萎縮與當前的認知表現及其未來的認知能力下降是相關的；且有ApoE4基因患者的海馬和顳葉更易萎縮，從而增加了轉化為AD的風險；研究同時認為，TBM能夠顯示3D影像學標志物、基因和未來的臨床變化之間的相關性，對于大規模MRI的研究是高效的。Alex等人[18]采用TBM方法研究發現，相比穩定的MCI患者，其轉化為AD的MCI患者的顳葉萎縮速度明顯加快；此外MCI患者的顳葉萎縮率是與MMSE、CDR分數變化相關的。Juha等人[19]采用多模版TBM方法，對ADNI數據庫中的772例MCI、AD和健康對照組MRI的數據進行分析，研究發現多模版TBM方法對于健康對照組和AD的鑒別準確率為86.0%，而穩定型MCI和發展型MCI的鑒別準確率為72.1%。

盡管TBM是一種較為先進的圖像分析方法，但也存在一些局限性，如變形區域有限的空間分辨率能夠導致部分容積效應，而且對個體大腦和腦模型的變形配準以達到解剖結構邊界的匹配的準確性有非常高的要求，但這些局限性都能夠利用一些方法來進行彌補。

4 基于DBM在MCI和AD早期診斷及轉化預測的應用研究

基于形變的形態測量學DBM方法最初是一種識別不同人群個體腦的宏觀解剖學差異的方法。該方法用形變場描述不同個體形狀的宏觀差異，確定不同個體相關結構的對應位置。該方法不需要將圖像映射到特定的圖譜空間，往往用于分析同一個體不同時刻獲取的圖像。其圖像配準過程是先確定明確的、與解剖結構相對應的幾何結構，例如圖像中的特征點、腦結構的二維或者三維輪廓線等，使圖像之間相應腦結構的二維/三維輪廓線，在像素灰度差等局部外力的“驅動”下逐步變形直至吻合。與基于體素的分析方法不同，DBM方法分析的是形變的大小和方向等信息，該方法在分析大腦的發育、跟蹤因疾病造成的腦部組織缺損等研究領域有廣泛的應用，其MR圖像處理的基本流程，見圖4。

圖4 DBM方法操作流程

近年來，國內外研究人員也開始關注DBM技術應用于腦結構的醫學臨床研究中。Zhuang等[20]用DBM方法測量海馬體積，研究發現遺忘型MCI（aMCI）患者的海馬左穹窿各項異性的減少和雙邊穹窿徑向擴散增加，而非遺忘型MCI（naMCI）患者卻沒有發現該變化；研究認為穹窿的微觀結構的改變會導致早期情景記憶的障礙。如Duygu等人[21]采用DBM方法研究發現，與正常兒童對照組相比，癲癇兒童的大腦白質和灰質發展模式是不正常的，且丘腦，小腦，腦干，橋腦皮質的神經發育異常變化。WANG等[22]采用DBM方法對12例多動癥男童和12例正常對照者進行MRI評估，對局部腦容量的顯著改變進行統計學分析，結果顯示多動癥患兒的腦容量發生了重大的變化。

雖然DBM技術在腦結構的醫學臨床研究有不少研究成果，但該方法在MCI及AD方面的研究相對較少，有待進一步探索該方法在MCI-AD方面的研究價值。

5 結論

綜上所述，隨著形態測量學技術的成熟，近年來，國內外研究人員逐漸關注于形態測量學在腦科學基礎中的研究，特別是VBM方法在MCI和AD疾病診斷及轉化預測方面的研究受到了科研工作者的重視，但形態測量學技術尚處于起步階段，許多問題還有待于深入研究來加以解決。例如腦白質改變是否按照特定空間模式進展，不同腦區的病變程度是否有所不同等等。

隨著成像技術的進步，人腦解剖圖像和結構圖像分辨率不斷提高，加上新的圖像處理技術的發展，大量標定不同腦的形態差異和神經解剖特征的方法將不斷發展融合，形態測量學在功能圖像處理中的應用也會更加廣泛。

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