雙側伏隔核深部電刺激術對老年難治性強迫癥認知功能的影響

占世坤 龐 琦 孫伯民 (山東大學附屬山東省立醫院神經外科，山東 濟南 25002)

強迫癥是一種以強迫觀念及強迫動作為主要臨床表現的精神疾病，國內外報道人群的患病率為1% ～3%。對藥物治療、行為治療、心理治療等保守療法均無效的難治性強迫癥占強迫癥的20%～30%，屬于臨床治療難題。傳統的外科手術如立體定向毀損術術后出現的認知功能受損等副作用制約了該類手術的開展。腦深部電刺激術作為一種新的微創外科技術，已在國內外用于難治性強迫癥的外科治療。本研究總結了6例老年性難治性強迫癥患者的伏隔核深部電刺激的治療效果，對術后的認知功能變化情況進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選的行伏隔核深部電刺激術治療的難治性強迫癥患者共6例，為瑞金醫院功能神經外科2008～2010年的住院病人。其中男4例，女2例。年齡60～65歲，平均(62.3±2.4)歲，病程4～20年。臨床表現以強迫觀念為主的4例，以強迫動作為主的2例。所有患者均經過3名精神科主任醫生按照中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)及美國精神障礙診斷統計手冊DSM-IV的標準確診為強迫癥，均接受系統抗精神病藥物和/或行為、心理治療2年以上，且治療無效或無法耐受較大劑量藥物的不良反應。患者癥狀已嚴重影響其工作、學習、社交功能及生活質量。排除腦部器質性病變及其他手術禁忌證，排除其他的精神疾患如躁狂癥、妄想性障礙、酒精或藥物濫用等。所有的入選患者術前都沒有先天性智力發育遲緩，沒有其他能引起記憶、認知功能障礙的系統性疾病，不合并嚴重心、腎功能不全。入選患者由精神科、神經外科組成的協作組討論病情后，報經醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書，最后實施立體定向手術。另外還需家屬及患者在知情書上簽字，愿意配合隨訪，參加量表調查。

手術前、手術后第1、7、30天、6個月采用簡易智力狀態量表(MMSE)，韋氏成人智力量表(WAIS-R)和韋氏記憶量(WMS)對患者的智力和記憶功能進行評定。采用威斯康星卡片分類測驗-改良版(M-WCST)測定患者的執行功能。

正常對照組由瑞金醫院工作人員及家屬組成，共6例，其中男4例，女2例，均為在年齡、文化程度、利手等方面與研究組匹配的健康人。自愿參加本研究。

在伏隔核深部電刺激術前由兩位精神科專家對強迫癥患者的核心精神癥狀進行專業評估，包括 Y-BOCS強迫評分和Hamilton抑郁評分、Hamilton焦慮評分。術后1個月和術后半年，由同樣的兩位精神科專家再次進行評分。根據術后半年的精神癥狀評估情況進行療效評定。

1.2 伏隔核深部電刺激手術方法 采用MRI導向立體定向手術植入DBS電極。在局麻下安裝立體定向頭架 (Leksell系統，Elekta)，術前行MRI(GE，1.5T)水平位及冠狀位T2反轉序列掃描獲得高清晰腦成像，由于NAcc能在高場強水平及冠狀位MRI圖像上直接分辨，故采用直接定位并計算手術靶點及穿刺角度，靶點相當于AC前3 mm，中線旁開5 mm，AC-PC線下6 mm。DBS電極植入手術同帕金森病的電極植入。雙額發際內直切口，切口在發際內，盡量靠前。刺激部位為雙側伏隔核的殼部。在冠狀位上，穿刺針盡量接近腦室。局麻下鉆孔后，植入DBS電極 (3387，Medtronic)至手術靶點，在切開腦膜，放置套管針后即將生物蛋白膠均勻地噴涂在外套管周圍，防止術中腦脊液流失造成靶點移位。將刺激電極與臨時電刺激器相聯，在術中電刺激驗證刺激效果及副作用，觀察產生身體麻木、言語功能受損、復視等副反應的閾值。確認電極在最佳位置后用塑料卡環將電極固定，在固定前后分別用C臂機X線檢查電極位置，防止移位。全麻下將脈沖發生器植入在鎖骨下胸部皮膚下。DBS程控：術后第1天，開啟脈沖發生器并進行多種刺激方式組合測試以發現最佳刺激位點。首先使用單極刺激，參數為脈寬60～90 μs，頻率135～180 Hz，探測雙側8個DBS位點，選用最佳點。在脈寬和頻率不變的情況下，刺激強度每次增加0.5 V，同時記錄患者的感受。如果患者在6 V刺激下仍沒有反應就將脈寬增加到120或210 μs，在2.5～4 V刺激下多數患者會出現短暫的心悸及心律增加。當持續增加0.5～1 V刺激時，患者可出現恐懼感，自覺面部、上身軀干灼熱感，在持續刺激數分鐘后這種感覺逐漸消退，代之以放松和欣快感。通常我們設定比導致心律增加的刺激強度低0.5 V的刺激電壓作為慢性刺激的強度。

1.3 并發癥 在術后1個月，對患者1個月內發生的副作用進行統計。

1.4 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件進行t檢驗。

2 結果

2.1 伏隔核深部電刺激術臨床療效 在6例伏隔核深部電刺激術患者中，術前的MMSE功能、MQ記憶智商與正常對照組比較差異不明顯。而FIQ總智商和VIQ語言智商、PIQ操作智商均與正常對照組比較差異明顯。手術后的各個時段，MMSE功能、MQ記憶智商與術前比較差異不明顯。而術后半年，FIQ總智商和PIQ操作智商較術前提高明顯，與正常對照組相差不明顯。見表1。

伏隔核深部電刺激術后WCST正確數各個時段與術前差異不明顯，而術前的WCST錯誤數、持續錯誤數、非持續錯誤數較正常對照組差異明顯。術后半年，持續錯誤數較術前明顯降低。見表2。

在深部電刺激術后1個月和6個月，Y-BOCS、Hamilton焦慮量表、Hamilton抑郁量表的分值較術前均明顯下降。見表3。

表1 伏隔核深部電刺激術前、術后智力、記憶力量表評分比較(n=6，s)

表1 伏隔核深部電刺激術前、術后智力、記憶力量表評分比較(n=6，s)

與正常對照比較：1)P＜0.05;與術前比較：2)P＜0.05

術后半年深部電刺激組 MMSE 26.83±5.19 25.37±3.34 26.15±3.72 26.91組別 指標 正常對照 手術前 術后1 d 術后7 d 術后30 d 3 98.34±9.84 98.26±10.49±2.35 25.89±4.42 26.46±3.37 WAIS-RC FIQ總智商 113.7±12.16 94.48±9.321) 96.18±7.461) 95.51±8.911) 97.32±8.231) 111.42±8.372)VIQ語言智商 107.48±10.24 93.18±10.271) 94.27±6.291) 92.15±8.031) 94.81±7.191) 91.21±7.291)PIQ操作智商 114.17±11.54 95.16±6.341) 94.52±8.161) 97.51±6.321) 95.32±8.341) 115.85±9.252)WMS韋氏記憶量表MQ記憶智商 97.34±8.27 96.43±7.26 98.03±8.36 96.16±7.5

表2 伏隔核深部電刺激術前后WCST評分對比(n=6，s)

表2 伏隔核深部電刺激術前后WCST評分對比(n=6，s)

與正常對照比較：1)P＜0.05;與術前比較：2)P＜0.05

術后半年伏隔核深部電刺激組 WCST正確數 36.68±5.41 32.17±6.46 32.56±6.52 32.26±5.1組別 指標 正常對照 手術前 術后1 d 術后7 d 術后30 d 7 32.35±7.12 33.38±7.17 WCST錯誤數 8.32±1.14 12.83±3.391) 12.44±3.181) 12.74±2.571) 12.65±3.131) 11.62±2.361)持續錯誤數 1.16±0.23 2.57±0.291) 2.67±0.461) 2.53±0.211) 2.43±0.411) 1.18±0.392)非持續錯誤數 7.16±1.13 10.26±0.491) 9.77±0.411) 10.21±1.321) 10.22±0.631) 10.44±0.781)

表3 腦深部電刺激術后強迫、焦慮、抑郁量表得分比較(s)

表3 腦深部電刺激術后強迫、焦慮、抑郁量表得分比較(s)

與術前比較：1)P＜0.05

測定指標 測定時間術前 術后1個月 術后6個月Y-BOCS 24.5±4.7 16.5±3.71) 17.5±3.41)Hamilton焦慮量表 18.5±2.1 13.5±2.61) 12.9±2.91)Hamilton抑郁量表 16.1±3.4 10.4±2.61) 10.8±2.31)

2.2 副作用 在深部電刺激組，2例出現煩躁、身體發熱等癥狀，主要由于刺激參數不當產生，其余未見明顯的副作用。

3 討論

強迫癥認知功能受損的生物學基礎可能是強迫癥患者存在額葉紋狀體環路功能障礙，執行功能是控制多種認知加工的過程，認知功能神經機制是由大腦的前額葉所掌控的，前額葉功能受損造成強迫癥可能存在認知障礙。臨床和神經影像學研究已經揭示在強迫癥病理生理學中涉及前額葉皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路。頭顱磁共振(MRI)形態學檢查和磁共振波譜分析(MRS)發現在初發的強迫癥患者中額葉、紋狀體、丘腦區域存在局灶異常。正電子發射計算機斷層顯像(PET)也已經提供了眶額皮質和基底核存在功能紊亂的證據。一些文獻報道，初發OCD患者行18FDG-PET檢查發現其尾狀核、眶額皮質和扣帶回存在明顯葡萄糖代謝異常;臨床治療性研究也報道在藥物治療前后行MRS或PET等檢查，發現強迫癥患者尾狀核、眶額皮質和扣帶回等腦區的異常表現部分或完全恢復正常。

目前大部分研究顯示強迫癥存在不同程度的記憶、注意和執行功能等認知功能的損害〔1〕，其轉換能力亦受損〔2〕。在WCST中，強迫癥患者錯誤次數、持續性錯誤、完成分類數明顯較正常對照組差〔3〕。而在另外一些研究中，未發現強迫癥患者存在記憶、注意和執行功能的損害。接受藥物治療的強迫癥患者與正常對照組在WCST卡片任務上的表現無顯著差異〔4〕。

盡管近年來不斷有新的治療精神疾病藥物的出現，但是仍然有20% ～30%的強迫癥屬于難治性的強迫癥，病程遷延〔5〕。在難治性的強迫癥患者中，有70%～80%的患者可以通過手術取得良好的預后。常用的精神外科手術方式包括內囊前肢毀損術、尾狀核下束毀損術、扣帶回毀損術、杏仁核毀損術等。近年來國內外也開始嘗試腦深部電刺激治療強迫癥，但目前仍處于小樣本，費用較高，療效差異大〔6〕。目前在國內，內囊前肢毀損術仍是治療難治性強迫癥最常使用的手術方式〔7〕。通過PET等檢查發現在強迫癥患者中，額葉尾狀核-蒼白球丘腦及眶額-丘腦系統處于失平衡狀態，額葉及邊緣系統高代謝〔8〕，而內囊前肢毀損術能糾正這種失平衡。目前對精神外科手術的顧慮主要在于對手術并發癥的顧慮，包括認知障礙、術后的人格障礙等。

立體定向內囊前肢毀損術手術的危險包括術中或術后顱內出血、癲癇、術后感染等。老年患者由于自身機體條件差，術中配合差，耐受時間短，容易發生出血等危險。研究認為立體定向多靶點毀損手術后會導致相關區域的乙酰膽堿水平下降，腦局部乙酰膽堿水平下降則會引起記憶、學習等認知功能減退〔9〕。由于立體定向內囊前肢毀損術采用多點的80°60 s的射頻治療，術后產生較大體積的毀損灶，加上繼發的水腫效益，部分患者術后可出現短期副作用，如近記憶障礙、認知障礙、定向障礙、大小便失禁、睡眠障礙、煩躁、無力等，通常在1 w至數周內恢復〔10，11〕。短期副作用發生率約有50% ～60%，老年患者恢復尤其慢。而深部電刺激術主要通過刺激相應的核團來取得療效，具有可逆性、操控性，創傷比較低。特別是對老年患者具有損傷小，恢復快，副作用低等優點。

目前報道的應用于OCD的深部電刺激的靶點主要有內囊前肢、丘腦核-未定帶、伏隔核、腹側內囊/腹側紋狀體和尾狀核。其中內囊前肢報道最多，所有的報道都表明OCD癥狀部分或完全緩解。治療相關的副作用主要與刺激相關，可能出現輕躁狂癥狀，這些都可以通過調整刺激參數或關閉刺激改善。伏隔核亦稱伏核，是中腦邊緣系統多巴胺系統環路的重要核團。本組采用的是伏隔核深部電刺激術。本研究發現對強迫癥患者進行伏隔核深部電刺激術，能夠有效地改善強迫癥的癥狀，副作用發生率較低。雙側伏隔核的深部電刺激術對強迫癥患者的術后認知功能包括智力、記憶、執行影響較小，各項指標較術前沒有明顯降低。而內囊前肢毀損術后往往有短期的認知功能障礙。雙側伏隔核深部電刺激術后半年，FIQ總智商和PIQ操作智商較術前提高明顯;在WCST測試中，持續錯誤數較術前明顯改善。原因可能是強迫癥狀改善后，前額下皮質功能改善，減少了對測驗正確與否的過分關注，減少了強迫思維插入的擾亂。

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