蔗糖鐵注射液治療老年血液透析患者腎性貧血的臨床療效與安全性

朱征西 (百色市人民醫院 右江民族醫學院附屬西南醫院腎內科，廣西 百色 533000)

隨著我國人口老齡化的發展趨勢，老年維持性血液透析(MHD)患者逐年增加，老年MHD患者的生活質量和存活率逐漸受到人們的關注。腎性貧血是MHD患者的重要并發癥之一，最近的研究更加表明貧血是患者存活率和住院率的獨立危險因子〔1〕，有報道老年人MHD患者的貧血比其他年齡段血液透析患者更嚴重〔2〕，嚴重影響老年MHD患者的生活質量。盡管應用重組人紅細胞生成素(EPO)治療腎性貧血可明顯提高患者的生活質量及存活率，但許多MHD患者對EPO治療無反應或療效差，大多數患者血色素(Hb)很難達到110 g/L〔3〕，這與MHD患者常存在鐵缺乏有關，因而補充鐵劑對提高EPO療效至關重要〔4〕。目前臨床使用口服鐵劑藥補鐵，但口服鐵吸收能力差，特別是老年人，胃腸道反應大，效果常不理想。而靜脈補鐵能迅速到達骨髓，維持鐵儲備，加速紅細胞的生成，效果顯著。目前國內已逐步應用，但針對老年患者應用靜脈補鐵的療效和安全性未見有詳細報道。故而本研究比較靜脈用蔗糖鐵和口服鐵劑富馬酸亞鐵分別與EPO聯合應用治療老年MHD腎性貧血患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇本院2009年9月至2011年6月30例老年慢性腎衰竭行MHD患者，隨機分為老年靜脈組和老年口服組各15例。其中男18例，女12例，年齡60～82歲，平均(66.22±5.91)歲，透析齡3～36個月，每周透析2～3次，每次4～4.5 h，超濾量0～5 kg/次。原發病為慢性腎炎16例，糖尿病腎病6例，多囊腎3例，梗阻性腎病3例，腎小動脈硬化癥2例，除治療方法外，兩組間患者的性別、年齡、透析齡、每周透析時間、原發病等比較無差異。另外取15例成人MHD患者為成年靜脈組，其中男10例，女5例，年齡25～59歲，平均(41.07±10.82)歲，除年齡外，各指標與老年組比較無差異。共入組45例患者，其中老年靜脈組和老年口服組各15例，其中口服組1例患者因出現不良反應而退出試驗，治療前老年靜脈組與老年口服組在男女比例、年齡、透析齡、體重、每周EPO用量、每周透析時間等方面無顯著差異(P＞0.05)，成年靜脈組15例，除年齡外，各指標與老年組比較無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

1.2 入選標準 ①MHD至少3個月以上，且病情穩定的老年患者，除貧血外無其他血液系統疾病;②接受EPO及不規律口服鐵劑治療3個月以上療效不佳且無不良反應，血壓控制穩定患者;③腎性貧血紅細胞比容(Hct)＜30%，血紅蛋白(Hb)＜90 g/L，④血清鐵蛋白(SF)＜500 μg/L或轉鐵蛋白飽和度(TS)＜30%。

1.3 排除及退出標準 排除標準：①鐵劑過敏或過敏體質者;②2個月內有輸血史，2 w內使用過靜脈鐵劑;③妊娠或哺乳期婦女;④慢性心力衰竭，心功能Ⅲ或Ⅳ級，肝功能不全，轉氨酶升高兩倍患者;⑤微炎癥狀態明顯者，C反應蛋白(CRP＞20 mg/L);⑥患者有以下疾病之一：急慢性感染、活動性肺結核、病毒性肝炎、急慢性失血、血液系統疾病(缺鐵性貧血除外)、惡性腫瘤、哮喘、多關節炎、活動性的自身免疫性疾病、繼發性甲狀旁腺功能亢進、藥物難以控制的高血壓、嚴重營養不良(血白蛋白＜25 g/L)、精神疾病。退出標準：①未完成全部療程者;②治療期內手術或其他嚴重并發癥需要輸血者;③治療中出現不良反應，不能耐受者。

1.4 研究方法

1.4.1 鐵劑的用法 靜脈組：將蔗糖鐵100 mg(衛信康，山西普德藥業有限公司生產)稀釋于100 ml生理鹽水，于透析結束前30 min通過透析血液回路的靜脈端靜滴致透析結束，2次/w，直至完成總補鐵量，以后每月用蔗糖鐵100 mg維持，觀察12 w。若SF＞800 μg/L時停止使用鐵劑。首次使用前，需行小劑量測試，即前20 ml(相當于20 mg鐵)在15 min滴完，用前及用后每5 min測1次血壓，共測4次，若患者無血壓下降，無皮疹、惡心、嘔吐、胸悶、呼吸困難、胸痛等過敏發生，將余下的劑量在30 min內滴完。若有過敏反應，立即停藥并按藥物過敏進行處理。使用過程中出現肝轉氨酶升高、胃腸功能障礙、肌肉痛、靜脈注射部位發生靜脈曲張、靜脈痙攣等則停用觀察，必要做相應處理。

口服組：每天口服富馬酸亞鐵顆粒200 mg，3次/d(含鐵量200 mg)，餐前1 h或餐后2 h服用。忌茶，共觀察12 w。

1.4.2 EPO使用方法 兩組患者均給予EPO(賽博爾，深圳賽保爾生物藥業有限公司生產)治療，每周用量為100～180 U/kg于血液透析結束時皮下注射，保持入組前后用量不變，但在整個治療期間內，如果患者的Hb達到目標值(Hb達到110 g/L)，則減少25%劑量繼續使用，共觀察12 w。

1.4.3 觀察指標 用藥前及用藥后每2～4 w分別測定Hb、Hct、SF、TS。治療前后分別取血查 CRP、血肌酐(Scr)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血白蛋白(ALB)和總膽紅素(Tbil)等。監測生命征，并嚴密觀察臨床副反應，共觀察12 w。

1.4.4 療效標準 所有患者均分別于治療前和治療4、12 w后取血進行Hb、Hct、SF、TS等生化指標檢查。主要根據Hb和Hct指標的變化來評價鐵劑的療效。按顯效、有效、進步、無效4級評定。(1)顯效：治療后Hct上升≥10%或達35%以上;Hb上升≥30 g/L或達到110 g/L以上，貧血臨床癥狀緩解。(2)有效：Hct上升≥5%或達30%以上;Hb上升≥15 g/L，貧血臨床癥狀改善。(3)進步：治療結束后Hct上升≤5%或低于30%，Hb上升≤15 g/L。(4)無效：Hb或Hct無改變，貧血臨床癥狀無改善。總有效率=(顯效+有效)/總例數。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0軟件包進行統計學分析。計量資料以s表示，各組資料方差齊性分析用F檢驗，兩樣本均數之間比較用LSD法，組間比較采用兩樣本均數的t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料用χ2檢驗及Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 療效分析 三組患者經鐵劑聯合EPO治療4 w后，Hb、Hct、TS、SF較治療前上升，靜脈組上升迅速，EPO起效快，較治療前有顯著差異(P＜0.01);口服組起效慢，較治療前無顯著差異(P＞0.05);以治療4 w為觀察點，老年靜脈組優于老年口服組(P＜0.05)，與成年靜脈組比較無差異(P＞0.05);經過12 w治療，三組患者 Hb、Hct、TS、SF較治療前均顯著升高(P＜0.01)，老年靜脈組上升幅度明顯高于老年口服組(P＜0.05)與成年靜脈組比較無差異(P＞0.05)，見表2。經過12 w治療后，總有效率比較老年靜脈組高于老年口服組(P＜0.05)，老年靜脈組與成年靜脈組比較無差異(P＞0.05)，見表3。

2.2 不良反應與安全性分析 三組患者用藥過程中和用藥結束后的生命征血壓、心率、體溫、呼吸無明顯變化，用藥期間未出現嚴重過敏反應。老年靜脈組有1例(6.7%)出現輕度不良反應，主要為靜滴時一過性的局部皮膚潮紅，輕度瘙癢，自行消失無需處理。老年口服組有6例(40%)出現輕度不良反應(主要表現為胃腸道反應：上腹部燒灼感1例，惡心、腹脹2例，腹瀉2例，便秘1例)，其中1例患者因腹瀉對癥治療后癥狀改善不明顯而退出試驗，余患者能耐受到試驗結束。老年靜脈組不良反應發生率低于老年口服組，應用Fisher確切概率法計算兩組間發生率有統計學差異(χ2=4.458，P=0.04＜0.05)。CRP、Scr、ALT、AST、Tbil、ALB 等生化指標在治療前后組內、組間對比差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4，表5。

表1 三組患者一般情況比較(s)

表1 三組患者一般情況比較(s)

組別 n 男/女 年齡(歲)透析齡(個月)體重(kg)EPO用量(U·kg－1·w－1)每周透析時間(h)老年靜脈組 15 9/6 65.87±5.15 15.73±9.56 53.20±7.94 134.27±16.35 8.87±1.12老年口服組 14 8/6 66.57±6.68 14.14±9.03 52.86±7.23 130.26±15.59 8.93±1.14成人靜脈組 15 10/5 41.07±10.82 15.80±9.99 54.37±8.86 132.33±16.59 9.13±1.36 F值 49.484 0.138 0.163 0.219 0.198 P值0.000 0.871 0.850 0.804 0.822

表2 三組患者治療前后貧血及鐵代謝改善情況比較(s)

表2 三組患者治療前后貧血及鐵代謝改善情況比較(s)

與治療前比較：1)P＜0.01;與老年口服組比較：2)P＜0.05

組別 n Hb(g/L)治療前 治療4 w 治療12 w 12 w老年靜脈組 15 67.93±8.83 80.87±15.341)2) 96.13±10.031)2) 21.20±4.89 26.60±4.841)2) 32.00±5.031)2)Hct(%)治療前 治療4 w 治療老年口服組 14 68.64±9.24 70.79±9.032) 82.35±15.401) 21.57±5.77 22.07±6.591) 26.79±7.041)成年靜脈組 15 70.40±10.08 80.33±10.171) 103.27±14.461) 21.73±5.17 27.53±4.561) 32.67±6.261)F值 0.273 5.323 7.164 0.040 4.236 3.935 P值 0.762 0.009 0.002 0.961 0.021 0.027組別 SF(μg/L)治療前 治療4 w 治療12 w 12 w老年靜脈組 114.3±36.0 271.8±90.21)3)4) 434.3±169.41)2) 12.87±4.45 19.38±4.931)3)4) 27.38±5.941)2)TS(%)治療前 治療4 w 治療老年口服組 117.6±40.9 121.4±37.61) 186.5±73.31) 13.08±4.51 14.04±3.701) 19.67±5.931)成年靜脈組 116.9±35.9 276.1±91.01) 439.8±169.11) 12.99±4.48 14.92±4.971) 27.52±5.981)F值 0.033 18.33 14.086 0.008 6.485 8.153 P值0.968 0.000 0.000 0.992 0.004 0.001

表3 三組患者用藥療效比較

表4 兩組患者治療前后CRP、SCr水平比較(s)

表4 兩組患者治療前后CRP、SCr水平比較(s)

組別 n CRP(mg/L)治療前 治療后老年靜脈組 15 4.13±1.70 4.18±1.62 899.8±187.3913.3±17治療后Scr(μmol/L)治療前7.5老年口服組 14 3.93±1.81 3.95±1.73 890.8±151.7882.5±134.3 t值 0.293 0.370 0.143 0.518 P值0.772 0.714 0.888 0.608

表5 兩組患者治療前后肝臟生化指標比較(s)

表5 兩組患者治療前后肝臟生化指標比較(s)

治療后老年靜脈組 15 21.40±5.38 21.20±4.86 19.67±5.70 20.33±4.73 33.07±2.58 33.60±2.35 32.86±2.71 33.14±組別 n ALT(U/L)治療前 治療后AST(U/L)治療前 治療后ALB(g/L)治療前 治療后Tbil(μmol/L)治療前3.35老年口服組 14 20.93±5.63 21.36±4.97 18.78±5.13 19.14±4.40 7.55±2.02 7.59±1.94 7.31±1.86 7.36±1.78 t值 0.230 0.086 0.436 0.700 0.213 0.428 0.327 0.328 P值 0.820 0.932 0.666 0.490 0.833 0.672 0.746 0.746

3 討論

MHD患者致腎性貧血有多種原因，但最重要原因之一是EPO生成不足，EPO廣泛應用在腎性貧血的治療中取得了明顯的效果。然而接受EPO治療的MHD患者常常存在鐵缺乏現象，缺鐵是EPO療效不理想的重要原因之一，有約50%透析患者EPO療效差與缺鐵有關。老年MHD患者表現得更明顯，其原因有多方面，如老年人胃腸道功能差，鐵吸收能力差，本身缺鐵性貧血就是老年貧血患者最常見的病因〔5〕;老年患者透析血流量常不足，透析不充分，尿毒癥癥狀重，患者納差造成飲食中鐵攝入不足;頻繁的抽血化驗;胃腸道的失血;EPO的使用加速鐵的利用;血液透析中不可避免的少量失血，盡管目前許多單位已一次性使用透析器，但每次透析仍然丟失數毫升血，據統計血透患者從透析器丟失的血液，一年約800 ml，每年MHD患者鐵的負平衡至少可達到2 000 mg。因此MHD患者使用EPO治療腎性貧血時需常規補鐵治療。

目前國內常用的補鐵方式主要為口服補鐵，口服鐵劑主要有琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵、右旋糖酐鐵等，鐵以二價鐵形式在人體的十二指腸和空場上段吸收。但口服鐵劑易引起胃腸道反應，老年患者表現得更明顯;以及與某些藥物發生相互反應，如磷結合劑、抗生素等，均可影響到腸道對鐵劑的吸收。此外大多數使用EPO的患者以功能性缺鐵為主，即患者的鐵儲備正常或升高，表現為SF＞100 μg/L，而反映鐵利用的TS＜20%，而口服鐵劑的吸收量與體內的鐵儲備成反比，造成鐵的吸收可能是下降的。由于以上原因口服鐵劑效果有限，起效慢，部分患者常不達標。本研究經過12 w的治療，按NKF-DOQI指南的意見每日200 mg元素鐵的補給量只有35.7% 的患者能達標。

近年來，靜脈補鐵逐漸在國內推廣，顯示出良好的效果。靜脈注射的鐵劑與轉鐵蛋白結合，可迅速動員和釋放入網狀內皮系統，被其巨噬細胞攝取的鐵分子在細胞內分解出元素鐵，靜脈用蔗糖鐵后數分鐘即可檢測出骨髓中鐵含量變化，并立即為骨髓生成紅細胞所用，這表明靜脈輸入鐵可很快用于造血。一部分鐵以鐵蛋白的形式儲存，短期內可使鐵蛋白達到高峰，再逐漸釋放入血，維持較高的血藥濃度，能有效的維持透析患者鐵的平衡。因此，NKF-DOQI指南強調，為使Hb達到110～120 g/L，大多數MHD患者需要定期靜脈補鐵。本研究老年靜脈組總有效率高于老年口服組，與成年靜脈組相近，亦與國內報道總有效率相近〔6〕。說明靜脈用鐵改善老年MHD患者的療效與其他年齡段相近。

目前臨床應用的靜脈鐵劑主要有右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等，其補鐵及改善貧血的療效相似〔6〕，但不良反應率卻有所不同〔7～9〕，蔗糖鐵副反應少，安全記錄高〔10〕。本研究未見有過敏性休克等嚴重不良反應，偶有的不良反應均較輕微。由于本研究只規律觀察了12 w，更長期治療的安全性有待進一步觀察。相反口服鐵劑胃腸道的不良反應大，故而臨床上常有部分患者因副反應不能堅持服藥，本組有1例患者因腹瀉而退出實驗。很多患者貧血改善后就自行減少劑量，呈不規律補鐵，療效更差。而且服用不方便(要在飯前小時或飯后2 h服用以便吸收最佳)，常有漏服現象，患者的依從性差，造成治療效果常受到影響。因此可能口服補鐵不宜作為老年MHD患者的首選的補鐵方式。

綜上所述，靜脈用蔗糖鐵聯合EPO治療老年MHD腎性貧血患者，起效快，能準確估算補鐵劑量，使用方便，患者依從性好，其療效優于口服富馬酸亞鐵，與成年MHD患者一致，且安全性良好，可作為老年MHD患者首選的補鐵的方法之一。

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