替米沙坦對大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)的影響

印紅梅 冷吉燕 張 婧 盧新衛(wèi) 李修英 (吉林大學第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

在急性心肌梗死(AMI)后，左心室發(fā)生“梗死后心室重構(gòu)”，引起心律失常、心功不全和心力衰竭等〔1〕。目前認為AMI后發(fā)生慢性心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)〔2〕。心室重構(gòu)使心肌硬度增加、順應性下降，導致心肌舒張功能障礙，與AMI病人心力衰竭的發(fā)生、死亡率的增加密切相關(guān)〔3〕。因此，有效抑制心肌梗死后心肌間質(zhì)纖維化、預防心室重構(gòu)有極其重要的臨床意義。血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(AR1B)在心血管疾病中的治療地位近年來已得到越來越多實驗的認可。筆者通過研究長效AR1B替米沙坦對AMI后大鼠心室重構(gòu)的作用，為臨床應用本藥提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 MI模型制備和實驗分組 雄性Wistar大鼠，體重(250±30)g，1%戊巴比妥鈉40 mg/kg腹腔注射麻醉，氣管插管，左側(cè)胸骨旁3、4肋間打開胸腔，擠出心臟，縫扎左冠狀動脈。術(shù)后24 h存活大鼠隨機分為治療組(50 mg·kg－1·d－1)及對照組，通過飲水給藥。另設(shè)假手術(shù)組只在相同部位穿線并不縫扎冠狀動脈。

1.2 多普勒超聲檢查 AMI后8 w大鼠麻醉，應用彩色多普勒超聲診斷儀測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、射血分數(shù)(EF)、短軸縮短率(FS)、E/A比值、后壁(PW)增厚率。

1.3 心室重量及梗死面積測定 8 w后處死大鼠，開胸，剝離心臟，沿主動脈根部剪去大血管，生理鹽水充分灌洗，濾紙吸干。參照Richer等〔4〕的方法計算梗死面積，排除梗死面積＜35%的大鼠。分離梗死區(qū)和非梗死區(qū)(室間隔)，各取一段置于液氮中保存。余下左室用10%甲醛固定，石蠟包埋，用于膠原測定。

1.4 非梗死區(qū)膠原測定 Mallory's Trichrome染色法測非梗死區(qū)(室間隔)膠原含量，顯微鏡下每張切片隨機選取8個非血管區(qū)視野(250倍)，計算機圖像分析8個視野的平均值，測定膠原所占面積的百分比。

2 結(jié)果

AMI后各組大鼠心室重量、梗死面積、非梗死區(qū)膠原含量及多普勒超聲結(jié)果的變化AMI后8 w，對照組與假手術(shù)組比較，HW/BW、非梗死區(qū)膠原含量 LVDd、E/A均增加，EF、FS及后壁(PW)增厚率均下降(P＜0.01)。治療組與對照組相比以上指標均顯著改善(P＜0.01)。見表1。

表1 三組大鼠AMI后8 w檢測結(jié)果(s)

表1 三組大鼠AMI后8 w檢測結(jié)果(s)

與假手術(shù)組比較：1)P＜0.01;與對照組比較：2)P＜0.01

參數(shù) 假手術(shù)組(n=10)對照組(n=11)治療組(n=11)376±12 375±14 381±15 HW/BW(mg/g)2.63±0.08 3.14±0.091)2.59±0.122)梗死面積(%)41±6 39±7非梗死區(qū)膠原含量(%)3.38±0.25 5.46±0.341) 3.37±0.342)LVDd(mm)6.2±0.4 9.1±0.31) 7.1±0.52)EF(%)66±4 33±31) 45±32)FS(%)32±5 21±21) 28±32)E/A比值 2.1±0.3 11.7±2.11) 5.3±0.62)后壁增厚率(%)57±3 35±31) 54±22)體重(g)

3 討論

心室重構(gòu)的病理學特點包括心肌細胞表型改變，心肌細胞死亡、纖維化，血管缺乏，心肌細胞肥大，線粒體缺乏，Ca2+轉(zhuǎn)運障礙，肌球蛋白運動遲緩等〔2〕。AMI后左心室重構(gòu)的突出表現(xiàn)就是左心室進行性擴張和球形變，伴心功能進行性降低，最終導致心力衰竭。有研究認為，AMI早期左室擴張是由于梗死區(qū)擴展所引起，而以后，左室擴張主要是由于非梗死區(qū)心肌肥大、間質(zhì)纖維化所致。該研究發(fā)現(xiàn)AR1B依貝沙坦可能通過降低非梗死區(qū)膠原含量及TGF-β1、Smad3 mRNA表達，使心室腔擴大減少，心功能明顯改善〔5〕。此外，選擇性AR1B可以通過在受體AT1水平阻斷AgⅡ的作用，在抑制AMI后的膠原重構(gòu)中發(fā)揮重要作用〔6〕。有實驗表明AR1B對心臟的保護作用還在于可以上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體(AT2)〔7〕，AT2受體也有抗增殖作用。還有學者研究表明〔8〕，miR-214可能參與了心肌梗死后心室重構(gòu)過程。綜上所述，替米沙坦作為臨床一線用藥，有抑制AMI后心室重構(gòu)的作用。

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4 Richer C，Gervais M，F(xiàn)ornes P，et al.Combined selective angiotensin IIAT1-receptor blockade and angiotensin I-converting enzyme inhibitionon coronary flowreserve in postischemic heart failure in rats〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol Ther，1999;34：772-81.

5 張 蕾，王嵐峰，張瑞英，等.依貝沙坦對心肌梗死后大鼠心肌Smad表達及心室重構(gòu)的影響〔J〕.中國急救醫(yī)學，2005;4：260-2.

6 Hao J，Ju H，Zhao S，et al.Elevation of expression of Smads 2，3，and 4，decorin and TGF-βin the chronic phase of myocardial infarct scar healing〔J〕.J Mol Cell Cardiol，1999;31：667-78.

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8 施 冰，米 林，于海弈，等.大鼠急性心肌梗死后心肌組織中miR-214的表達變化〔J〕.中國臨床保健雜志，2010;12：626-8.