特非那丁對老年大鼠快速室性心律失常的作用

張 俊 楊 靜 (武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000)

快速室性心律失常歸屬為中醫(yī)心悸證型，特非那丁作為第二代H1受體阻斷劑，較第一代比無中樞鎮(zhèn)靜作用，臨床上被廣泛用于各類過敏性疾病。但該類藥物在使用中發(fā)現(xiàn)有著嚴(yán)重的導(dǎo)致心律失常的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)性室速、心室顫動，臨床流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)特非那丁的發(fā)生率最高。研究發(fā)現(xiàn)〔1，2〕，當(dāng)特非那丁使用過量時，或患者伴有其他藥理離子病理狀態(tài)，或在合用其他影響特非那丁代謝的藥物時容易出現(xiàn)心律失常。從另一個角度看，藥物的副作用亦可能作為治療作用應(yīng)用。老年群體中室早的發(fā)生率相對較高，但特非那丁在器官功能已經(jīng)逐漸衰退的老年人群中情況如何尚無研究，本文將通過觀察不同給藥量的特非那丁對老年大鼠室性心律失常防治作用及其對QT間期的影響，并與胺碘酮進行對比分析，了解特非那丁是否可用來防治老年人群室性心律失常，為開發(fā)新的抗心律失常藥提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 實驗動物 4月齡的Wistar大鼠120只，雌雄各半，體重150～200 g。室溫控制在22℃ ～25℃，相對濕度40% ～55%，分籠飼養(yǎng)，自由飲食。

1.2 藥品 特非那丁片：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號100924，規(guī)格60 mg/片。鹽酸胺碘酮片：北京嘉林藥業(yè)股份有效公司，生產(chǎn)批號110319，規(guī)格0.2 g/片。烏拉坦：上海科興商貿(mào)有限公司，生產(chǎn)批號T0033，規(guī)格500 g/瓶。氯化鋇：天津市蘇莊化學(xué)試劑廠，生產(chǎn)批號：031016。D-半乳糖：上海笛柏化學(xué)品技術(shù)有限公司，規(guī)格500 g/瓶。二甲基亞砜(DMSO)：Sigma公司產(chǎn)品。

1.3 主要儀器 生物機能實驗系統(tǒng)(BL-420E)：成都泰盟科技有限公司。

1.4 衰老模型的制造 根據(jù)衰老大鼠模型的相關(guān)文獻(xiàn)報道〔3，4〕，衰老大鼠的造模方法選用濃度為 125 mg·kg－1·d－1的D-半乳糖皮下注射，連續(xù)注射42 d，期間大鼠自由采食。

1.5 實驗分組 隨機分組，每組6只，分別是空白組、DMSO組、特非那丁1組、特非那丁2組、特非那丁3組、特非那丁4組、鹽酸胺碘酮1組、鹽酸胺碘酮2組、鹽酸胺碘酮3組。實驗前按照所需濃度配置實驗用藥，特非那丁溶液使用DMSO作為溶劑配置，所有藥物現(xiàn)用現(xiàn)配特非那丁1組：2.7 mg/kg(相當(dāng)于成人 30 mg/70 kg)，特非那丁 2組：5.4 mg/kg(60 mg/70 kg)，特非那丁3組10.8 mg/kg(120 mg/70 kg)，特非那丁4組21.6 mg/kg(240 mg/70 kg)。胺碘酮1組18 mg/kg(200 mg/70 kg)，2組36 mg/kg(400 mg/70 kg)，3 組 54 mg/kg(600 mg/70 kg)。

1.6 特非那丁對衰老大鼠QT間期的影響 采用烏拉坦腹腔注射麻醉，完全麻醉后，采用多道生理信號采集處理系統(tǒng)記錄各組衰老大鼠腹腔注射各藥物后的心電圖變化情況，空白組和DMSO組大鼠分別腹腔注射0.1 ml/100 g的生理鹽和DMSO，其余衰老大鼠分別給予對應(yīng)濃度的藥物進行干預(yù)。分別記錄給藥前、給藥后 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100 min 的 QTc(校正后Q-T間期，為排除心率對QT間期的影響，本實驗以QTc計算)。

1.7 特非那丁對氯化鋇致快速室性心律失常的防治作用 將完全麻醉好的衰老大鼠腹腔注射實驗藥物，劑量、方法同上，給藥40 min后暴露大鼠后置小隱靜脈，恒速靜脈輸入3 ml/kg的氯化鋇溶液，給藥劑量分別是9、15、21 mg/kg，記錄各組大鼠的心律失常持續(xù)時間。

1.8 統(tǒng)計方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料用s表示。實驗組內(nèi)比較用配對t檢驗，組間比較用采用單因素方差分析及LSD-t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 特非那丁和胺磺酮對QT間期的影響 生理鹽水組與DMSO組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。給予不同濃度的特非那丁，衰老大鼠心電圖顯示劑量依賴性地延長QTc，給藥后40 min左右達(dá)高峰，與給藥前比較，差異顯著(P＜0.05)，與生理鹽水組和DMSO對照組比較，差異顯著(P＜0.05)。特非那丁組隨著時間的延長QTc逐漸回落到給藥前水平，見圖1。腹腔注射鹽酸胺碘酮后，衰老大鼠的QTc也呈劑量依賴性延長，給藥后40 min左右達(dá)高峰，與給藥前比較，差異顯著(P＜0.05)，與生理鹽水組和DMSO對照組比較，差異顯著(P＜0.05)，見圖 1，圖 2。

圖1 特非那丁對老年大鼠QT間期的影響

圖2 鹽酸胺碘酮對老年大鼠QT間期的影響

2.2 特非那丁和鹽酸胺磺酮對衰老大鼠室性心動過速的防治作用 2.7 mg/kg的特非那丁可縮短9 mg/kg的氯化鋇所致室性心動過速(P＜0.05)，對其他兩個劑量導(dǎo)致的心動過速無作用(P＞0.05)。其他三個劑量的特非那丁均能縮短三個不同劑量的氯化鋇導(dǎo)致的心動過速，與生理鹽水組比較差異顯著(P＜0.05)，與特非那丁組比較差異顯著(P＜0.05);三個劑量的鹽酸胺碘酮同樣能縮短三個不同劑量的氯化鋇導(dǎo)致的心動過速，與生理鹽水組比較差異顯著(P＜0.05);在抗21 mg/kg的氯化鋇誘導(dǎo)的心律失常上的比較，特非那丁2、3、4組的效果均優(yōu)于鹽酸碘胺酮對照組。見表1，圖3。

表1 不同劑量的特非那丁與鹽酸胺碘酮對室性心動過速的防治作用( s，n=6)

表1 不同劑量的特非那丁與鹽酸胺碘酮對室性心動過速的防治作用( s，n=6)

與空白組比較：1)P＜0.05;與特非那丁1組比較：2)P＜0.05;與特非那丁組比較：3)P＜0.05

7.2±1.4 9.3±2.1 14.2±3.5特非那丁1 4.2±1.21) 9.5±2.3 14.1±2.7特非那丁2 2.7±1.11) 3.2±1.21)2) 4.6±1.71)2)特非那丁3 2.5±1.11) 2.7±1.71)2) 4.4±1.91)2)特非那丁4 2.1±0.91) 2.3±1.41)2) 3.6±1.11)2)胺碘酮1 3.4±1.61) 3.8±2.31)2) 9.1±2.21)2)3)胺碘酮2 3.1±1.31) 3.5±1.61)2) 8.2±2.71)2)3)胺碘酮3 2.2±0.81) 2.7±1.21)2) 5.2±2.91)2)21 mg/kg空白組組別 氯化鋇9 mg/kg 氯化鋇15 mg/kg 氯化鋇

圖3 不同劑量的特非那丁與胺碘酮對室性心動過速的防治作用

3 討論

心悸出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，簡稱悸。其重癥為怔忡。多因氣血虛弱、痰飲內(nèi)停、氣滯血瘀等所致。該病的發(fā)作時間的長短也與病因有關(guān)，如突然發(fā)生的心悸在短時間內(nèi)很快消失，但易反復(fù)發(fā)作，則多與心律失常有關(guān)。此時應(yīng)詳細(xì)追問心悸發(fā)作當(dāng)時患者的主觀感覺，如有無心搏過快過慢或不規(guī)則的感覺是否伴有意識改變及周圍循環(huán)障礙，以便做出初步的診斷。臨床上快速室性心律失常患者均有心悸癥狀，依據(jù)中醫(yī)辨證分型有其不同臨床表現(xiàn)。其主要表現(xiàn)主癥自覺心跳心慌，時作時息，并有善驚易恐，坐臥不安，甚則不能自主。心膽虛怯型兼有氣短神疲，驚悸不安，舌淡苔薄，脈細(xì)數(shù);心脾兩虛型兼有頭暈?zāi)垦＃{差乏力，失眠多夢，舌淡，脈細(xì)弱;水氣凌心型兼有心煩少寐，頭暈?zāi)垦＃Q腰酸，遺精盜汗，舌紅，脈細(xì)數(shù);陰虛火旺型兼有胸悶氣短，形寒肢冷，下肢浮腫，舌淡，脈沉細(xì);心脈瘀阻型兼有心痛時作，氣短乏力，胸悶，咳痰，舌暗，脈沉細(xì)或結(jié)代;痰火擾心型兼有心悸時發(fā)時止，受驚易作，胸悶煩躁，失眠多夢，口干苦，大便秘結(jié)，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈弦滑，面紅目赤，狂躁譫語，痰黃稠。臨床對于本病最重要的是心電圖檢查，且方便快捷，不僅可以發(fā)現(xiàn)有無心律失常還可以發(fā)現(xiàn)心律失常的性質(zhì)。若靜息時心電圖未發(fā)現(xiàn)異常可囑患者適當(dāng)運動或進行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，對于懷疑有器質(zhì)性心臟病的患者，為進一步明確病因，還可進行心臟多普勒超聲檢查以了解心臟病變的性質(zhì)及嚴(yán)重程度。

研究發(fā)現(xiàn)，特非那丁對心律影響的機制是由于其對鉀通道、鈣通道和鈉通道強而持久的阻滯作用〔5～8〕，與常用的一種抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮比較相似，因此特非那丁的副作用亦可作為治療作用開發(fā)成Ⅲ類抗心律失常藥應(yīng)用。

目前臨床常用的抗心律失常藥物均伴有不同程度的副反應(yīng)，胺碘酮作為常用藥物由于蓄積導(dǎo)致的心臟、肺、甲狀腺功能等不良反應(yīng)而應(yīng)用受限。此次實驗顯示特非那丁可顯著縮短實驗性室性心動過速持續(xù)的時間，在延長QTc的效應(yīng)上不但與胺碘酮一致，而且在大劑量方面具有等效性，說明特非那丁作為抗心律失常藥物的研究開發(fā)很必要。但特非那丁能否作為彌補抗心律失常藥物的不足應(yīng)用，值得進一步研究。

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